Efficacy and Safety of Longer-Term Administration of Evolocumab (AMG 145) in Patiënten With Hypercholesterolemia: 52-Week Results From de Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) Randomized Trial.

 
Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, for de OSLER Investigators
Circulation. 2013 Nov 19. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

De observatie dat aggressievere LDL-c verlaging leidt tot lagere frequenties van vasculaire complicaties, heeft geleid tot ontwikkeling van behandelingen die serum LDL-c niveaus meer kunnen verlagen dan statinebehandeling alleen [1]. Remming van proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) lijkt een veelbelovende nieuwe strategie om hypercholesterolemie te behandelen [2].  Monoklonale antilichamen tegen PCSK9 kunnen LDL-c niveaus aanzienlijk verlagen, wanneer ze alleen of in combinatie met statines worden gegeven [3-10].
Evolocumab (AMG 145) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen PCSK9 en blijkt LDL-c met tot 65% te verlagen, met een hoopgevend veiligheids- en tolerantieprofiel in vier fase II klinische trials in meer dan 1300 hypercholesterolemische patiënten [4,5,7,10]. Er zijn nog geen grote studies geweest die PCSK9 remming testten gedurende een langere periode, en in diverse patiëntenpopulaties.
Patiënten die een van de vier eerdere fase II studies hadden volbracht, konden meedoen aan de Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C (OSLER). Dit was een wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde extensietrial. Achtergrond standard-of-care (SOC)-behandeling kon worden aangepast in OSLER, na 12 weken. Nu worden effectiviteit- en veiligheidsresultaten na 1 jaar in OSLER gepubliceerd. Van de 1104 patiënten die aan OSLER meededen, werden 736 gerandomiseerd naar elke 4 weken evolocumab 420 mg subcutaan+SOC en 368 patiënten werden gerandomiseerd naar SOC alleen. Meer patiënten in de evolocumab+SOC groep (64.9%) ontvingen statinetherapie bij baseline, dan in de SOC-groep (57.9%).
 

Belangrijkste resultaten

• Patiënten die geen evolocumab kregen in de eerdere fase II parent studie lieten een grote initiële LDL-c daling zien 12 weken na de start van OSLER (51.8% + SE 1.6% vanaf de parent studie baseline, P<0.0001), en afnames hielden stand gedurende 52 weken (52.3% +SE 1.8% in week 52, P<0.0001).
• Patiënten die geen evolocumab kregen in de parent studies (1 van 6 doseringregimes) en in OSLER, lieten persistente afnames in LDL-c zien: van 50.4% + SE 0.8% aan het eind van de parentstudie tot 52.1% + SE: 1.2% na 52 weken (gepaarde t-test: P=0.31). 
• Patiënten die evolocumab kregen in de parentstudie, maar werden gerandomiseerd naar SOC alleen in OSLER lieten lagere gemiddelde afnames van LDL-c zien in week 4 (17.9% + 1.2%) en niveaus vergelijkbaar met baseline (5.8% + SE 1.2%) binnen 12 weken (zonder rebound effect), ten opzichte van 53.1% +1.2% afname bij de start van OSLER.
• In patiënten van wie LDL-c ultracentrifugatiewaarden bepaald waren bij ieder bezoek, werd LDL-c < 2.6 mmol/L (100 mg/dL) bij ieder bezoek behaald in 72.1% in de evolocumab+SOC groep, ten opzichte van maar 3.3% in de SOC groep (P<0.0001). De percentages patiënten die LDL-c <1.8 mmol/L (70 mg/dL) bereikten bij ieder bezoek waren 37.8% en 0%.
• Nadelige effecten (adverse events (AE)) kwamem voor bij 269 patiënten (73.1%) in de SOC groep, en bij 599 patiënten (81.4%) in de evolocumab+SOC groep,  waarbij nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties, influenza, arthralgie en rugpijn het vaakst voorkwamen. 5.6% van alle AEs werden beschouwd als mogelijk gerelateerd aan evolocumab.
  Zes patiënten (1.6%) in de SOC groep en 13 (1.8%) in de evolocumab+SOC groep hadden alanine aminotransferase of aspartate aminotransferase > 3 keer de bovenste limiet van normaal.
  Ernstige AEs kwamen voor in 23 SOC patiënten (6.3%) en 52 patiënten (7.1%) in de evolocumab+SOC groep. Geen enkele ernstige AE werd beschouwd als mogelijk gerelateerd aan evolocumab.
• Er warden geen neutraliserende antilichamen tegen evolocumab gedetecteerd tijdens OSLER.

 

Conclusie

De OSLER studie was de eerste grote, langere termijn evaluatie van PCSK9 remming, welke de eerdere bevindingen bevestigt dat evolocumab-behandeling LDL-c verlaagt met ~50% meer dan de daling die bereikt kan worden met optimale SOC in verschillende hypercholesterolemie patiëntenpopulaties. LDL-c dalingen verkregen met 12 wekend behandeling met evolocumab hielden stand gedurende de hele studieperiode.
Stoppen met evolocumab daarentegen gaf een redelijk snelle terugkeer naar baseline niveaus, zonder een rebound effect te geven.
Evolocumab werd over het algemeen goed verdragen, en vergelijkbare frequenties van nadelige effecten werden gezien in beide behandelgroepen.
Behandeling met antilichamen tegen PCSK9 kunnen een groter aandeel patiënten opleveren die LDL-c doelstellingen behalen en behouden. Deze veelbelovende resultaten van PCSK9 remming in hypercholesterolemie patiënten moeten bevestigd worden in klinische uitkomststudies.

Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.
2. Stein EA, Swergold GD. Potential of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 based derapeutics. Curr Aderoscler Rep. 2013;15:310.
3. Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM, et al.  Effects of AMG 145 on low-density lipoprotein cholesterol levels: results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose phase 1 studies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1888–1898.
4. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patiënten with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012;380:2007–2017.
5. Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monoderapy in patiënten with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. 2012;380:1995–2006.
6. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patiënten with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin derapy. J Am Coll Cardiol. 2012;59:2344–2353.
7. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patiënten with heterozygous familial hypercholesterolemia: de Afname of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUDERFORD) randomized trial. Circulation. 2012;126:2408–2417.
8. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2012;367:1891–1900.
9. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med. 2012;366:1108–1118.
10. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patiënten: de GAUSS randomized trial. JAMA. 2012;308:2497–2506.