Evaluation of C-Reactive Protein Before and On-Treatment as a Predictor of Benefit of Atorvastatin
A Cohort Analysis From the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm

Sever, PS, Poulter NR, Chang, CL et al.
J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):717-729. doi:10.1016/j.jacc.2013.02.098
 

Achtergrond

Er wordt steeds meer geïnvesteerd in het begrijpen van de rol van diverse moleculaire en cellulaire componenten die worden geactiveerd tijdens de inflammatoire respons, die mogelijk bijdragen aan plaqueruptuur en het optreden van acuut coronair syndroom [1]. C-reactieve proteïne (CRP) is als klinische risicovoorspeller voor cardiovasculaire aandoeningen (CVD) opgeworpen [2-4], maar het klinisch nut ervan wordt betwist [5].
Er is discussie omtrent of statine-geassocieerde CRP-afname een onafhankelijke voorspeller is van CVD, in aanvulling op gelijktijdige LDL-c afname [6,7]. De Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) toonde aan dat CRP geen nuttige verbetering van de voorspelling van CV events gaf bij hypertensieve patiënten die geselecteerd waren op basis van traditionele risicofactoren. Bovendien bleek CRP afname geassocieerd met statinebehandeling alleen niet CV uitkomsten te voorspellen, noch in combinatie met LDL-c [7]. Er waren echter maar weinig gegevens beschikbaar van CRP-niveaus tijdens behandeling.
Daarom breidt deze analyse de eerdere observaties uit door een volledige cohortanalyse uit te voeren op alle blanke patiënten in de ASCOT-LLA (lipid-lowering arm) van wie baseline en on-treatment CRP-niveaus beschikbaar waren [8].
 

Belangrijkste resultaten

• Baseline CRP  was positief geassocieerd met risico op een CV event en CHD, maar niet met het risico op beroerte. HR voor CV events was 1.21 (95%CI: 1.09-1.33, p=0.0003) per 1 SD stijging van log-getransformeerde CRP, na correctie voor klassieke risicofactoren.
• Het effect van statines op het voorkomen van CVD werd niet beïnvloed door het CRP-niveau.
• Na 6 maanden atorvastatine 10 mg behandeling, was mediane LDL-c verminderd met 38.7% (3.46 mmol/l tot 2.12 mmol/l), ten opzichte van 1.7% (van 3.46 mmol/l tot 3.40 mmol/l) daling bij placebo. Mediane CRP liet een 25.8% reductie zien met atorvastatine (van 2.21 mg/l tot 1.64 mg/l) in vergelijking tot 0.4% daling bij placebo (van 2.25 mg/l tot 2.24 mg/l).
• Een afname van 1 mmol/l LDL-c over 6 maanden behandeling was geassocieerd met een  verlaagd risico op CV events (HR: 0.83, 95%CI: 0.69-0.99, P=0.04) en CHD events (HR: 0.83, 95%CI: 0.67-1.02, P=0.07), onafhankelijk van toegekende behandeling.
  Afname van 10 mg/l CRP was niet geassocieerd met CV of CHD events (HR: 1.03, 95%CI: 0.90-1.18, P=0.69 en HR: 1.05, 95%CI: 0.92-1.20, P=0.48 respectievelijk).
• Deelnemers die een CRP-niveaus onder de median hadden behaald na 6 maanden,  onafhankelijk van de behandelgroep, hadden geen significant verschillend risico op CV of CHD van degenen die dit niet behaalden. Deelnemers die LDL-c-niveaus lager dan de mediaan behaalden, hadden wel een significante afname van het risico op CV events (HR:0.54, 95%CI: 0.34-0.85, P=0.008).
• Er was geen significant verschil voor het bereiken van CRP onder de mediaan tussen mensen die atorvastatine hadden gekregen of niet, terwijl dit wel werd gezien voor LDL-c niveaus onder de mediaan.
• In vergelijking tot placebo, werd het laagste risico op CV events gezien in deelnemers die atorvastatine kregen en die LDL-c-niveaus onder de mediaan bereikten,onafhankelijk van hun on-treatment CR-niveaus.

 

Conclusie

Deze trial in hypertensieve patiënten met een gematigd CV risico toont aan dat baseline CRP-niveau een onafhankelijke voorspeller is van CV events. Baseline noch bereikte CRP-niveaus bij behandeling met atorvastatine 10 mg voorspelden de effectiviteit van de statinebehandeling om CV events te voorkomen echter niet. Dus, deze studie bevestigt eerdere observaties in ASCOT dat het verlagen van CRP geen extra voordeel oplevert: on-treatment CRP-niveaus hebben vrijwel geen voorspellende waarde.
 

Redactioneel commentaar [9]

Hoewel ASCOT-LLA meer CV events includeerde dan het eerdere ASCOT-cohort, was het aantal gevallen met beschikbare on-treatment CRP-gegevens nog steeds beperkt. Het blijft mogelijk dat toch een ignificante afname in CV aandoeningen zou worden gezien bij grotere statistische power. Gezien de bekende demografische variatie in CRP-niveaus, maakt de blanke, oudere en >80% mannelijke samenstelling van het ASCOT-LLA cohort het beperkt generaliseerbaar richting vrouwen, andere etniciteiten en jongere patiënten.
Het absolute voordeel van statines hangt af van het absolute risico. CRP voegt maar heel beperkt informatie toe aan de klinische metingen die doorgaans worden gebruikt. Ook al is CRP geen oorzakelijke risicofactor, het weerspiegelt onderliggende inflammatoire processen die mogelijk wel oorzakelijk zijn en bovendien te beïnvloeden met verbeterde leefstijl en farmacotherapie.
 
Referenties

1.Shah PK. Inflammation and plaque vulnerability. Cardiovasc Drugs Ther 2009;23:31–40.
2.Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 2007;49:2129–38.
3. Deveraj S, Singh U, Jialal I. The evolving role of C-reactive protein in atherothrombosis. Clin Chem 2009;55:229–38.
4. The Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction. N Engl J Med 2012;367: 1310–20.
5. Després J-P. CRP: star trekking the galaxy of risk markers. Lancet 2011;377:441–2.
6. Braunwald E. Creating controversy where none exists: the important role of C-reactive protein in the CARE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE-IT, REVERSAL, A to Z, JUPITER, HEART PROTECTION, and ASCOT trials. Eur Heart J 2012;33:430–2.
7. Sever PS, Poulter NR, Chang CL, et al. Evaluation of C-reactive protein prior to and on-treatment as a predictor of benefit from atorvastatin: observations from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial. Eur Heart J 2012;33:486–94.
8. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. ASCOT investigators.
J Hypertens 2001;6:1139–47.
9. Blumenthal RS, Ndumele CE, Martin SS et al. ASK NOT What CRP Can Do for You. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):730 doi:10.1016/j.jacc.2013.01.106
 

Klik door naar de online versie van dit artikel.