Effect of If-channel Inhibition on Hemodynamics and Exercise Tolerance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Randomized Trial

 
Kosmala W, Holland DJ, Roje A et al.
J Am Coll Cardiol. Published online July 31, 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.06.043
 

Achtergrond

Patiënten met hartfalen met behouden linker ventrikel (LV) ejectiefractie (HFpEF) hebben symptomen van dyspneu en inspanningsintolerantie. De huidige behandelaanbevelingen leggen de focus op het beheersen van aanverwante ziekten, zoals hypertensie, diabetes, coronaire hartziekte en obesitas [1]. Nieuwe strategieën die verdergaan dan het management van onderliggende etiologieën zijn gewenst.
De laatste hartfalenrichtlijnen voor HF met verminderde LV ejectiefractie hebben ivabradine opgenomen, een selectieve sinusknoop If-kanaalremmer die de hartslag vermindert en vrij is van negatieve inotrope effecten. Ivabradine verminderde mortaliteit en morbiditeit in de SHIFT trial [2,3].
Met name in de vroege stadia van HFpEF vermindert een snelle hartslag tijdens inspanning de tijd voor diastolische vulling en bevordert het de LV vullingsdruk en inspanningsintolerantie. Therapeutische maatregelen die de LV-vullingsfase verlengen optimaliseren mogelijk de transmitrale flow, hetgeen de opgelopen vullingsdruk vermindert alsmede de resulterende dyspneu. Beta-adrenoreceptorblokkade is ook getest bij HFpEF, maar de negatieve inotropische effecten waren ongewenst.
Ivabradine is mogelijk een goede manier om inspanningsgerelateerde tachycardie te beheersen, zonder de myocardiale contractiliteit te schaden. Eerder is van ivabradine al aangetoond dat het myocardiale diastolische eigenschappen verbetert [4-8]. Deze prospectieve, geblindeerde, placebo-gecontroleerde studie onderzocht daarom de effecten va behandeling met ivabradine op de inspanningscapaciteit en LV funcie, in patiënten met HFpEF.
 

Belangrijkste resultaten

• Patiënten die 7 dagen met ivabradine 5 mg b.i.d. behandeld werden hadden een stijging van hun inspanningscapaciteit, terwijl de controlegroep geen verschil liet zien. In ivabradine-behandelde patiënten, was de verandering in Metabolic Equivalents (METs) groter dan bij controles (1.5+1.2 vs. 0.4+1.2, P=0.001), net als peak VO2 (3.0+3.6 vs. 0.4+2.7 ml/kg/min, P=0.003).

• De behandelgroep liet ook een verbeterde rust LV lusitrope functie zien, zoals blijkt uit ee hogere septale e’, zonder dat dit gepaard ging met een verandering in rust E/e’ of circulerend BNP, hetgeen aangeeft dat het niet het gevolg was van een verhoogde preload.  
• Rusthartslag was lager na ivabradinebehandeling. Er was geen erandering in hartslagrespons op inspanning. De workload-gecorrigeerde chronotropische respons liet een tragere stijging van de hartslag zien tijdens inspanning in de behandelgroep ten opzichte van de controlegroep.
• Er waren geen verschillen in effect van het vertragen van de hartslag tussen patiënten met graad I of graad II diastolische disfunctie, op grond van BNP, METs, peak VO2 en inspanningsgerelateerde stijging van E/e’. Onderverdeling op basis van rusthartslag en normale of verminderde respons op inspanning gaf vergelijkbare resultaten. 

 

Conclusie

Kortetermijnbehandeling met de If-kanaalremmer ivabradine verbetert inspanningscapaciteit bij patiënten met HFpEF. Er werd een afname van de inspanningsgeïnduceerde stijging van LV vullingsdruk (E/e’ ratio) gezien, en een tragere stijging van de hartslag tijdens inspanning. Aangezien patiënten met HFpEF vaak alleen symptomen ontwikkelen bij inspanning, kunnen behandelingen die abnormale inspanningshemodynamica aanpakken nuttig zijn. Deze gegevens vragen daarom om nader onderzoek van ivabradine in grotere en langdurige klinische trials in patiënten met HFpEF.
 

Referenties

1. Owan TE, Hodge DO, Herges RMet al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-9.
2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787-847.
3. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-85.
4. Reil JC, Hohl M, Reil GH, et al. Heart-rate reduction by If-inhibition improves vascular stiffness and left ventricular systolic and diastolic function in a mouse model of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2012 Jul 24. doi: 10.1093/eurheartj/ehs218.
5. Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, et al. Heart-rate reduction induced by the if current inhibitor ivabradine improves diastolic function and attenuates cardiac tissue hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol 2012;59:260-7.
6. Busseuil D, Shi Y, Mecteau M, et al. Heart-rate reduction by ivabradine reduces diastolic dysfunction and cardiac fibrosis. Cardiology 2010;117:234-42.
7. Becher PM, Lindner D, Miteva K, et al. Role of heart-rate reduction in the prevention of experimental heart failure: comparison between If-channel blockade and β-receptor blockade. Hypertension 2012;59:949-57.
8. Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, et al. Differential effects of heart-rate reduction and β-blockade on left ventricular relaxation during exercise. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology 2002;282:H672-H9.

 
Klik door naar dit artikel op Pubmed