Effect of vorapaxar on myocardial infarction in the thrombin receptor antagonist for clinical event reduction in acute coronary syndrome (TRA·CER) trial.

 
Leonardi S, Tricoci P, White HD et al.
Eur Heart J. 2013 Jun;34(23):1723-31. doi: 10.1093/eurheartj/eht104
 

Achtergrond

Vorapaxar is een potente remmer van trombose-geïnduceerde plaatjesaggregatie door selectief antagonisme van de protease-geactiveerde receptor (PAR)-1. Dit nieuwe plaatjesremmende middel levert consistente remming van trombine-receptor-agonist peptide (TRAP)-geïnduceerde plaatjesaggregatie [1].
In de grote fase III studies TRA·CER [2] en TRA 2P·-TIMI 50 [3] was vorapaxar met name geassocieerd met een lagere frequentie van myocardinfarct (MI), in vergelijking tot placebo, in patiënten met non-ST segment elevatie acuut coronair syndroom (NSTE ACS) of atherosclerotische ziekte. MI vertegenwoordigt een groep aandoeningen met verschillende pathofysiologieën, grootten en klinische en prognostische implicaties. Het is daarom belangrijk om het effect van een middel op een specifiek type MI in kaart te brengen.
Deze studie analyseerde het effect van vorapaxar op verschillende types MI zoals momenteel geclassificeerd in het Universal Definition of MI-document, alsmede het effect van vorapaxar op de totale incidentie van MI en op MIs van verschillende grootte, en in de tijd [4]. Dit is een analyse van de TRA·CER studieresultaten; een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, event-gedreven trial die vorapaxar loading dosis 40mg en daarna dagelijks 2.5 mg onderhoudsdosis testte in 12944 patiënten met  NSTE ACS met een hoog risico op ischemische aandoenigen [2,5]. De mediane follow-up tijd was 502 dagen (IQR: 349-667), waarin 1319 patiënten een MI doormaakten, waarvan 186 patiënten er twee of meer hadden.
 

Belangrijkste resultaten

• In vergelijking tot placebo, verminderde vorapaxar het risico op een eerste MI of ieder type (HR: 0.88, 95%CI: 0.79-0.98, P=0.021). Inclusief terugkerende MIs, leverde vorapaxar een vergelijkbare risicoreductie op (HR: 0.86, 95%CI: 0.77-0.97, P=0.014). De cumulatieve incidentiecurves weken uiteen na ongeveer 1 maand na randomisering en bleven divergeren in de tijd.
• Type 1 (spontane) MIs warden het meest gezien en kwamen voor bij 382 van de  6473 patiënten die vorapaxar ontvingen (5.9%) en bij 455 van de 6471 patiënten in de placebogroep (7.0%)(HR: 0.83, 95%CI: 0.73-0.95, P=0.007).
• De incidenties van MIs van verschillende grootten, zoals ingeschat op grond van troponine of creatine kinase-MB piekgegevens, waren consistent lager in vorapaxar-behandelde patiënten dan in de placebogroep..
• Type 4a (PCI-gerelateerde) Mis kwamen voor bij 166 (2.6%) patiënten in de vorapaxargroep in vergelijking tot 183 (2.8%) in de placebogroep (HR: 0.90, 95%CI: 0.73-1.12, P=0.350). MI frequenties tussen de twee behandelgroepen ware nook vergelijkbaar voor type 4b (stent trombosegerelateerd), type 2 (secondaire MI als gevolg van verstoorde zuurstofbalans) of type 5 (CABG-gerelateerd).

 

Conclusie

Vorapaxar vermindert de incidentie van MI bij hoogrisico NSTE-ACS patiënten, doorgaans behandeld met gelijktijdige duale plaatjesremmende therapie. Hoewel dit effect het sterkst was voor spontane MI, bleek het qua richting consistent bij MI van verschillende grootten en was het stabiel in de tijd. Deze studie suggereert dat PAR-1 belangrijk is in de ontwikkeling van klinisch evidente coronaire trombose bij plaquedisruptie en dat PAR-1 antagonisme een goed mechanisme is om symptomatische trombose in een dergelijke situatie te verminderen.
Het moet echter opgemerkt worden dat de TRA·CER studie de primaire doelstelling niet heeft behaald en dat MI een secundair eindpunt was. Het verhoogde aantal bloedingen na vorapaxar in de TRA·CER studie moet ook in overweging worden genomen. Deze resultaten moeten daarom als verkennend worden beschouwd en moeten worden bevestigd alvorens zij in de klinische praktijk worden toegepast om patiënten met NSTE-ACS te behandelen.
 

Referenties

1. Leonardi S, Tricoci P, Mahaffey KW. Promises of PAR-1 inhibition in acute coronary syndrome. Curr Cardiol Rep 2012;14:32–39.
2. Tricoci P, Huang Z, Held C et al. TRACER Investigators. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2012;366:20–33.
3. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. TRA 2P–TIMI 50 Steering Committee and Investigators. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2012;366:1404–1413.
4. Thygesen K, Alpert JS, White HD, Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for
the Redefinition of Myocardial Infarction et al. Universal definition of myocardial infarction. Circulation 2007;116:2634–2653.
5. TRA.CER Executive and Steering Committees. The Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRA.CER) trial: study design and rationale. Am Heart J 2009;158:327–334.
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed