Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk

 
Tang WHW,  Wang Z, Levison BS, et al.
N Engl J Med 2013; 368:1575-1584 April 25, 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1109400
 

Achtergrond

Choline is onder andere betrokken bij het lipidenmetabolisme en de celmembraanstructuur, en is een voorloper van de neurotransmitter acetylcholine. Het fosfolipide fosfatidylcholine (lecithine) is de grootste bron van choline in het dieet [1,2].
De auteurs beschreven onlangs dat een fosfatidylcholine-choline-pathway samen met darmmicrobiota atherogenese in diermodellen zou kunnen veroorzaken [3]. Bovendien vonden ze een associatie tussen een ziektegeschiedenis met cardiovasculaire (CV) aandoeningen en verhoogde plasmaconcentraties van TMAO (trimethylamine-N-oxide), een metabolite van choline waarvan de productie afhankelijk is van darmmicrobiota [3-8].
De huidige studie onderzoekt de relatie tussen orale inname van fosfatidylcholine en de betrokkenheid van darmmicro-organismen bij TMAO-productie bij mensen. Bovendien werden fasting TMAO-plasmaconcentraties gerelateerd aan het langetermijnrisico op major adverse cardiovascular events (MACE).
In het eerste deel van de studie werden 40 gezonde vrijwilligers onderworpen aan een fosfatidylcholine-challenge via het dieet (2 grote hardgekookte eieren en een fosfatidylcholine-capsule). Daarna namen ze een breed-spectrum antibioticum gedurende een week, waarna de fosfatidylcholine-challenge werd herhaald, als ook een laatste keer >1 maand na het stoppen van de antibioticakuur. In een klinische uitkomstenstudie werden 4007 volwassenen die diagnostische hartcatheterisatie ondergingen geïncludeerd en gevolgd voor 3 jaar. Deelnemers hadden geen tekenen van acuut coronair syndroom.
 

Belangrijkste resultaten

• De fosfatidylcholine-challenge gaf een tijdsafhankelijke stijging van TMAO en choline. Onderdrukking van darmmicrobiota met antibiotica deed TMAO-concentraties vrijwel geheel verdwijnen na de tweede fosfatidylcholine-challenge. Na hernieuwde kolonisatie van darmflora was TMAO weer duidelijk detecteerbaar.
• In de klinische uitkomstenstudie bleken verhoogde TMAO-plasmaconcentraties een significante voorspeller voor het risico op MACE, na correctie voor klassieke risicofactoren.
  Wanneer het hoogste kwartiel van TMAO-niveaus werd vergeleken met het laagste kwartiel, was hoog TMAO geassocieerd met een verhoogd risico op sterfte (HR: 3.37, 95%CI: 2.39-4.75, P<0.001) en niet-fataal myocardinfarct of beroerte (HR: 2.13, 95%CI: 1.48-3.05, P<0.001). Inclusie van TMAO-niveaus als covariabele resulteerde in een significante verbetering (8.6%, P<0.001) van de risico-inschatting ten opzichte van traditionele risicofactoren. De prognostische waarde van plasma-TMAO-niveaus voor CV risico bleef gehandhaafd in verschillende subgroepen met een laag risico op MACE.

 

Conclusie

Deze studie geeft aanwijzingen voor vorming van de proatherogene metaboliet TMAO uit fosfatidylcholine afkomstig uit het dieet, en de betrokkenheid van darmmicrobiota daarbij. Plasma-TMAO-concentraties na vasten voorspellen het risico op incidente MACE, onafhankelijk van traditionele CV risicofactoren, zelfs in laagrisico cohorten.
Het beïnvloeden van darmmicrobiota blijkt mogelijk een interessante route voor therapeutische doeleinden ten aanzien van de TMAO-pathway.
 

Redactioneel commentaar [9]

Deze studie beschrijft een biochemische pathway die het gastheermetabolisme en de microbiële inwoners in de darm verbindt aan atherogenese. Deze bevindingen wijzen in de richting van een werkelijk nieuwe en mogelijk te beïnvloeden risicofactor voor atherotrombotische vasculaire aandoeningen. Veel is vooralsnog echter onduidelijk over de vele biochemische acties van TMAO. Daarom moet de precieze rol van TMAO in atherotrombogenese worden gespecificeerd, namelijk of het een direct effect heeft op de pathogenese, of dat het een epifenomenale biomarker is, of dat het een voorloper is van een meer directe effector.
 

Referenties

1. Patterson KY, Bhagwat SA, Williams JR, et al. USDA database for the choline content of common foods:
release two. January 2008 (http://www.ars.usda.gov/SP2UserFiles/Place/12354500/Data/Choline/Choln02.pdf).
2. Zhang AQ, Mitchell SC, Smith RL. Dietary precursors of trimethylamine in man: a pilot study. Food Chem Toxicol 1999;37:515-20.
3. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57-63.
4. de la Huerga J, Popper H. Urinary excretion of choline metabolites following choline administration in normals and patients with hepatobiliary diseases. J Clin Invest 1951;30:463-70.
5. Simenhoff ML, Saukkonen JJ, Burke JF, et al. Amine metabolism and the small bowel in uraemia. Lancet 1976;2:818-21.
6. Ihle BU, Cox RW, Dunn SR, Simenhoff ML. Determination of body burden of uremic toxins. Clin Nephrol 1984;22:82-9.
7. Bain MA, Fornasini G, Evans AM. Trimethylamine: metabolic, pharmacokinetic and safety aspects. Curr Drug Metab 2005;6:227-40.
8. Erdmann CC. On the alleged occurrence of trimethylamine in the urine. J Biol Chem 1910;8:57-60.
9. Loscalzo J. Gut Microbiota, the Genome, and Diet in Atherogenesis. NEJM 2013;368;1647-1649
 

Klik door naar een online versie van dit artikel.