Effect of CYP2C19*2 and *17 Genetic Variants on Platelet Response to Clopidogrel and Prasugrel Maintenance Dose and Relation to Bleeding Complications.

Achtergrond

Voor patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan en / of na een acuut coronair syndroom, zijn aspirine en clopidogrel de standaard therapie [1-3]. De respons op clopidogrel is zeer variabel, met klinische gevolgen [4]. Het cytochroom P459 2C19 (CYP2C19) * 2 verlies-van-functie allel is geassocieerd met een duidelijke afname in de bloedplaatjes respons op clopidogrel [5] en een verminderde prognose in clopidogrel- behandelde patiënten [6,7]. Het functie allel CYP2C19 * 17 is geassocieerd met een betere respons op clopidogrel [8] en dus een groter risico op bloedingen [9]. Prasugrel geeft een snellere, krachtigere en meer voorspelbare bloedplaatjesremming ten opzichte van clopidogrel [10,11] wat resulteert in een aanzienlijke vermindering van ischemische events en een toename in bloedingscomplicaties in de totale TRITON TIMI 38 studie [12]. Deze analyse werd uitgevoerd om de invloed te vergelijken van het CYP2C19 * 2 en * 17 allel op de chronische respons op clopidogrel en prasugrel en de bloedplaatjesremming geïnduceerd met beide geneesmiddelen op grond van de genetische achtergrond te vergelijken. De relatie tussen plaatjesreactiviteit en bloedingscomplicaties met beide geneesmiddelen werd eveneens geanalyseerd. In totaal werden 730 patiënten geïncludeerd (517 patiënten behandeld met clopidogrel 150 mg / dag en 213 ontslagen met prasugrel 10 mg). Plaatjesreactiviteit werd na 1 maand bepaald met de plaatjes reactiviteit index vasodilator-gestimuleerd fosfoproteïne (PRI VASP). Een hoge plaatjesreactiviteit tijdens behandeling werd gedefinieerd als PRI VASP> 50% en een lage plaatjesreactiviteit tijdens behandeling(LTPR) als PRI VASP <20%. De patiënten werden ingedeeld volgens hun genotypes als slechte metaboliseerders (* 2/non * 17), gemiddelde metaboliseerders (* 2 / * 17 * of niet 2/non * 17) en ultrametaboliseerders (non * 2 / * 17).
 

Belangrijkste resultaten

• Na 1 maand was de gemiddelde PRI VASP in de clopidogrel-behandelde patiënten significant groter dan die in de prasugrel behandelde patiënten (41 ± 18% vs 29 ± 14%, p <0,0001), met een lagere incidentie van een hoge plaatjesreactiviteit tijdens behandeling, maar een grotere incidentie van LTPR, ongeacht de genetische varianten.
• De genetische verdeling had een significant effect op de gemiddelde waarden van PRI VASP, de incidentie van een hoge plaatjesreactiviteit tijdens behandeling en LTPR met zowel clopidogrel als prasugrel (p <0,05 voor alle waarden).
• LTPR identificeerde een groep patiënten met een verhoogde kans op bloedingen (odds ratio 4,8, 95% betrouwbaarheidsinterval 2,7 tot 8,3, p <0,0001).

Conclusie

Zowel clopidogrel als prasugrel hebben genetische modulatie door CYP2C19 * 2 en * 17 allelen; prasugrel geeft meer bloedplaatjesremming, ongeacht de genotypes. LTPR was geassocieerd met een verhoogde kans op bloedingen.

Referenties

1. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000;102:624e629.
2. Yusuf S, Zhao F, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494e502.
3. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527e533.
4. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007;49:1505e1516.
5. Frere C, Cuisset T, Morange PE, et al. Effect of cytochrome p450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2008;101: 1088e1093.
6. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309e317.
7. Hulot JS, Collet JP, Silvain J, et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration: a systematic meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56:134e143.
8. Frere C, Cuisset T, Gaborit B, et al. The CYP2C19*17 allele is associated with better platelet response to clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome. J Thromb Haemost 2009;7:1409e1411.
9. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation 2010;121:512e518.
10. Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al; JUMBO-TIMI 26 Investigators. Randomized comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thienopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percutaneous coronary intervention: results of the Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally (JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation 2005;111:3366e3373.
11. Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007;153:66.e9e66.e16.
12. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al; TRITONTIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001e2015.

Abstract

The present study was performed to compare the influence of cytochrome P459 2C19 (CYP2C19) *2 and *17 genetic variants on the platelet response to clopidogrel and prasugrel maintenance therapy and to assess the relation between platelet reactivity and bleeding complications. A total of 730 patients were included (517 patients treated with clopidogrel 150 mg/day and 213 discharged with prasugrel 10 mg). Platelet reactivity was assessed at 1 month with the platelet reactivity index vasodilator-stimulated phosphoprotein (PRI VASP). High on-treatment platelet reactivity was defined as PRI VASP >50% and low on-treatment platelet reactivity (LTPR) as PRI VASP <20%. The patients were classified according to their genotypes as poor metabolizers (*2/non *17), intermediate metabolizers (*2/*17 or non *2/non *17) and ultrametabolizers (non *2/*17). At 1 month, the prasugrel response was significantly better than the clopidogrel response in all groups of patients, with a lower incidence of high on-treatment platelet reactivity but a greater incidence of LTPR, regardless of the genetic variants. The genetic distribution had a significant effect on the mean PRI VASP values, the incidence of high on-treatment platelet reactivity, and LTPR with both clopidogrel and prasugrel (p <0.05 for all). LTPR identified a group of patients at a greater risk of bleeding (odds ratio 4.8, 95% confidence interval 2.7 to 8.3; p <0.0001). In conclusion, the present study showed that both clopidogrel and prasugrel have genetic modulation by CYP2C19 *2 and *17 alleles and that prasugrel provides greater platelet inhibition, regardless of the genotypes. In addition, LTPR was associated with a greater risk of bleeding.