Association between resting heart rate, chronotropic index, and long-term outcomes in patients with heart failure receiving β-blocker therapy: data from the HF-ACTION trial.

Dobre D, Zannad F, Keteyian SJ, et al.
Eur Heart J. 2013 Jan 12. [Epub]

Achtergrond

Bij patiënten met chonisch hartfalen is een verhoogde hartslag in rust (HR) geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair (CV) risico en mortaliteit [1]. Het verminderen van de hartslag in rust (met betablokker therapie en daarnaast met ivabradine) is dus een belangrijk therapeutisch doel [2,3].
De HR reserve tijdens inspanning of chronotrope index (CI) wordt gebruikt om het risico van ischemie te beoordelen en om de trainingsintensiteit van inspanning voor te schrijven. De chronotrope index wordt gedefinieerd als de index van gebruikte HR reserve. Een verminderde chronotrope respons geeft ten dele een onderliggende afwijking van de functie van het autonome zenuwstelsel weer. Bij patiënten met CAD die een bèta-blokker kregen, was chronotrope incompetentie een voorspeller van sterfte, onafhankelijk van hartslag in rust [4]. De prognostische waarde van chronotrope incompetentie in optimaal behandelde HF-patiënten behandeld met bètablokkers is niet duidelijk.
De Heart Failure and A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing (HF-ACTION) studie studie was een prospectieve studie uitgevoerd bij patiënten met chronisch HF waar een cardiopulmonale inspanningstest (CPX) test werd uitgevoerd [5,6]. De patiënten waren op een stabiele richtlijn-gebaseerde farmacotherapie gedurende ten minste 6 weken voor randomisatie. In deze studie werd de associatie tussen hartslag in rust, CI, en klinische uitkomsten onderzocht bij patiënten met chronisch HF geïncludeerd in de HF-ACTION trial.

Belangrijkste resultaten

• In een multivariaat model met hartslag in rust en CI als continue variabelen, was geen van beide geassocieerd met de primaire uitkomst van sterfte door alle oorzaken of ziekenhuisopname.
• Een niet-lineair verband werd gevonden tussen CI en het risico van sterfte door alle oorzaken (fig. 1)
• Elke 0,1 eenheid afname van de CI <0,6 was geassocieerd met een  17% verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken (hazard ratio 1,17, 95% CI 1.01-1,36, P = 0,036), en een 13% verhoogd risico van cardiovasculaire mortaliteit of ziekenhuisopname voor hartfalen (hazard ratio 1,13, 1,02-1,26, p = 0,025).
• De chronotrope index behield geen statistische significantie wanneer gedichotomiseerd  werd op een waarde van ≤ 0,62.

Conclusie

Een afname van de CI <0,6 was geassocieerd met sterfte door alle oorzaken en met CV mortaliteit of ziekenhuisopname voor hartfalen, maar niet met de primaire uitkomst van totale mortaliteit of hospitalisatie in optimaal behandelde HF-patiënten. Het verkrijgen van een betere HR-respons op inspanning kan een therapeutisch doel zijn in de HF-bevolking, zelfs bij patiënten die een optimale behandeling met bètablokkers krijgen.

Referenties

1. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65–75.
2. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001;103:1428–1433.
3. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–885.
4. Khan MN, Pothier CE, Lauer MS. Chronotropic incompetence as a predictor of death among patients with normal electrograms taking beta blockers (metoprolol or atenolol). Am J Cardiol 2005;96:1328–1333.
5. O’Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, et al. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA 2009;301:1439–1450.
6. Whellan DJ, O’Connor CM, Lee KL, et al. Heart failure and a controlled trial investigating outcomes of exercise training (HF-ACTION): design and rationale. Am Heart J 2007;153:201–211.

Abstract

Aims:
The aim of this study was to assess the association between resting heart rate (HR), chronotropic index (CI), and clinical outcomes in optimally treated chronic heart failure (HF) patients on β-blocker therapy.

Methods and results:
We performed a sub-study in 1118 patients with HF and reduced ejection fraction (EF < 35%) included in the HF-ACTION trial. Patients in sinus rhythm who received a β-blocker and who performed with maximal effort on the exercise test were included. Chronotropic index was calculated as an index of HR reserve achieved, by using the equation (220-age) for estimating maximum HR. A sensitivity analysis using an equation developed for HF patients on β-blockers was also performed. Cox proportional hazards models were fit to assess the association between CI and clinical outcomes. Median (25th, 75th percentiles) follow-up was 32 (21, 44) months. In a multivariable model including resting HR and CI as continuous variables, neither was associated with the primary outcome of all-cause mortality or hospitalization. However, each 0.1 unit decrease in CI <0.6 was associated with 17% increased risk of all-cause mortality (hazard ratio 1.17, 95% confidence interval 1.01-1.36; P = 0.036), and 13% increased risk of cardiovascular mortality or HF hospitalization (hazard ratio 1.13, 1.02-1.26; P = 0.025). Overall, 666 of 1118 (60%) patients had a CI <0.6. Chronotropic index did not retain statistical significance when dichotomized at a value of ≤0.62.

Conclusion:
In HF patients receiving optimal medical therapy, a decrease in CI <0.6 was associated with adverse clinical outcomes. Obtaining an optimal HR response to exercise, even in patients receiving optimal β-blocker therapy, may be a therapeutic target in the HF population.