GAUSS: PCSK9-antilichaam verlaagt LDL in statine-intolerante patiënten

Effect of a Monoclonal Antibody to PCSK9 on Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Intolerant Patients: The GAUSS Randomized Trial.

Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al.
JAMA. 2012;308:2497-506. doi: 10.1001/jama.2012.25790.

Achtergrond

Verlaging van LDL-C is cruciaal voor CV risicoreductie [1-3], waarbij statines de meest effectieve medicijnen zijn voor het verlagen van LDL-C [4]. Ongeveer 10-20% van de patiënten verdraagt (hoge dosis) statines echter niet, vooral door spiergerelateerde bijwerkingen [5]. Ezetimibe (een cholesterolabsorptieremmer)  is een effectief en veelgebruikt alternatief, meestal in combinatie met statines [6], maar effectievere LDL-C-verlagende therapieën zijn nodig voor patiënten die geen statines verdragen.
De GAUSS studie werd opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid te bepalen van subcutaan toegediende AMG145, dat PCSK9 bindt in de circulatie en de interactie met de LDL receptor blokkeert en daardoor de verwijdering van cholesterol uit het bloed verhoogt[7,8]. Het gebruik ervan werd vergeleken met ezetimibe bij statine-intolerante patiënten met een hoog en matig cardiovasculair risico.
De gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, dose-ranging studie die 12 weken duurde, werd uitgevoerd tussen juli 2011 en mei 2012; 236 patiënten werden geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de vijf groepen: AMG145 280 mg, 350 mg of 420 mg alleen; AMG 145 420 mg plus 10 mg ezetimibe, of 10 mg ezetimibe plus placebo. AMG 145 en placebo werden subcutaan toegediend om de 4 weken.

Belangrijkste resultaten

• Bij 12 weken daalde het gemiddelde LDL 41% bij patiënten gerandomiseerd naar AMG 145 280 mg, 43% voor AMG 145 350 mg, 51% voor AMG 145 420 mg, 63% voor AMG 145 420 mg plus ezetimibe, en 15% voor placebo plus ezetimibe (P <.001 vs placebo en ezetimibe).
• 61% van de patiënten gerandomiseerd naar AMG 145 420 mg bereikte een LDL doel van <100 mg / dL en tot 29% bereikte <70 mg / dL. In combinatie met ezetimibe bereikte 90% van de patiënten het doel van <100 mg / dL en 62% bereikte<70 mg / dL.
• Ook werden positieve effecten aangetoond op totaal cholesterol, non-HDL, lipoproteïne (a), apolipoproteïne B en de verhoudingen van totaal cholesterol / HDL en ApoB/ApoA1. AMG 145 alleen of met ezetimibe verhoogde het HDL matig, van 6% naar 12%, vergeleken met een daling van 1% met ezetimibe alleen (P <.001). Kleine, niet-significante vermindering van de triglyceriden en VLDL werden waargenomen met AMG 145 in vergelijking met alleen ezetimibe. Vrije PCSK9 niveaus daalden met 48% ten opzichte van baseline tot 12 weken met AMG 145 en met 2% met ezetimibe alleen.
• Spierpijn was de meest voorkomende bijwerking door de behandeling tijdens de studie. Andere bijwerkingen waren nasofaryngitis, misselijkheid en vermoeidheid. Over het geheel genomen werd het middel goed verdragen en effectief, met of zonder ezetimibe.

Conclusie

Bij patiënten met een eerdere statine-intolerantie gaf behandeling met AMG145 aanzienlijke reducties in LDL-C en werd op korte termijn goed verdragen.

Download CVG Sullivan.pptx
Klik op afbeelding om te vergroten

Fig. 1. Verlaging van LDL-C in week 12

Gemiddelde % verandering in LDL-C ten opzichte van baseline tot week 12 (berekend). Patiënten kregen AMG145 of placebo subcutaan om de 4 weken. Ezetimibe 10 mg werd dagelijks oraal gegeven. Errorbars: 95% CI's.

Referenties

1. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143-3421.
2. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769-1818.
3. McPherson R, Frohlich J, Fodor G, Genest J; Canadian Cardiovascular Society. Canadian Cardiovascular Society position statement: recommendations for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Can J Cardiol. 2006;22(11):913-927.
4. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366(9493):1267-1278.
5. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Be´gaud B. Mild to moderate muscular symptoms with highdosage statin therapy in hyperlipidemic patients: the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-414.
6. Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, et al; EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol. 2007;99(5):673-680.
7. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272.
8. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177.

Abstract

Context 
An estimated 10% to 20% of patients cannot tolerate statins or adequate doses to achieve treatment goals. Plasma proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) binds to low-density lipoprotein (LDL) receptors, promoting their degradation and increasing LDL cholesterol levels. In phase 1 studies, a human monoclonal antibody to PCSK9, AMG145, was well tolerated and reduced LDL cholesterol levels.

Objective
To assess the efficacy and tolerability of AMG145 in patients with statin intolerance due to muscle-related side effects.

Design, setting, and patients
A 12-week, randomized, double-blind, placebo- and ezetimibe-controlled, dose-ranging study conducted between July 2011 and May 2012 in statin-intolerant adult patients at 33 international sites.

Intervention
Patients were randomized equally to 1 of 5 groups: AMG145 alone at doses of 280 mg, 350 mg, or 420 mg; AMG145 at 420 mg plus 10 mg of ezetimibe; or 10 mg of ezetimibe plus placebo. AMG145 or placebo was administered subcutaneously every 4 weeks.

Main outcome measures
The primary end point was percentage change from baseline to week 12 in ultracentrifugation-measured LDL cholesterol. Other end points included measures of safety and tolerability of different doses of AMG145 and AMG145 plus ezetimibe.

Results
Of 236 patients screened, 160 were randomized (mean age, 62 years; 64% female; mean baseline LDL cholesterol, 193 mg/dL); all patients had intolerance to 1 or more statins because of muscle-related events. At week 12, mean changes in LDL cholesterol levels were -67 mg/dL (-41%; 95% CI, -49% to -33%) for the AMG145, 280-mg, group; -70 mg/dL (-43%; 95% CI, -51% to -35%) for the 350-mg group; -91 mg/dL (-51%; 95% CI, -59% to -43%) for the 420-mg group; and -110 mg/dL (-63%; 95% CI, -71% to -55%) for the 420-mg/ezetimibe group compared with -14 mg/dL (-15%; 95% CI, -23% to -7.0%) for the placebo/ezetimibe group (P &lt; .001). Four serious adverse events were reported with AMG145 (coronary artery disease, acute pancreatitis, hip fracture, syncope). Myalgia was the most common treatment-emergent adverse event during the study, occurring in 5 patients (15.6%) in the 280-mg group (n = 32); 1 patient (3.2%) in the 350-mg group (n = 31), 1 patient (3.1%) in the 420-mg group (n = 32), 6 patients (20.0%) receiving 420-mg AMG145/ezetimibe, and 1 patient (3.1%) receiving placebo/ezetimibe.

Conclusion
In this phase 2 study in statin-intolerant patients, subcutaneous administration of a monoclonal antibody to PCSK9 significantly reduced LDL cholesterol levels and was associated with short-term tolerability.