Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Serelaxine: Nieuwe behandeling acuut hartfalen?

Literatuur - JACC. Jan 15 & Lancet, Jan 5, 2013


1.Effect of Serelaxin on Cardiac, Renal, and Hepatic Biomarkers in the Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Development Program: Correlation With Outcomes.

Metra M, Cotter G, Davison BA, et al; RELAX-AHF Investigators.
J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 15;61(2):196-206. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.005.


2. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial.

Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al; RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Investigators.
Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):29-39. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61855-8.


Commentaar NL redactie; Dr. J.A.Hans Kragten, cardioloog, Heerlen
 

In het onderstaandee artikel wordt een acute hartfalenstudie beschreven, waarbij gebruik wordt gemaakt van een vaatverwijdend eiwit (serelaxine), dat door ontspanning van de gladde spierwand van de bloedvaten een verbeterde perfusie geeft van de betrokken weefsels. Het is een positieve zaak, dat in het chapiter van het acute hartfalen in een randomized controlled trial ook eens een positief studieresultaat wordt bereikt, want dit is tot op heden bijzonder zeldzaam!! Misschien is er nu een nieuwe mogelijkheid om patienten in hun acute fase van het hartfalen iets te geven, dat hen ook op langere termijn (6 maanden) beschermt tegen de complicaties van de dodelijke ziekte  hartfalen.
Zowel de klinische effecten op korte (48 uur) als lange (6 maanden) termijn zijn een belofte van dit middel, nu toegepast bij een nog wat beperkte groep patienten van iets meer dan 1100 personen. De beschreven effecten op symptomen ( dyspneu, recidief hartfalen), de kortere opname duur in het ziekenhuis alsook de vermindering van de cardiovasculaire  mortaliteit zijn veelbelovende aspecten van deze studie. Alvorens het middel echt in de dagelijkse klinische zorg te incorporeren, lijkt het  verstandig, om meerdere studies uit te voeren en te kijken, of de zojuist verkregen resultaten ook in andere studies houdbaar blijven.



Achtergrond

Acuut hartfalen is de meest voorkomende oorzaak van hospitalisatie bij patiënten ouder dan 65 jaar, met een sterftecijfer van 30-40% binnen 1 jaar [1-5]. Ondanks een gunstige respons op de initiële behandeling, blijven de meeste patiënten symptomatisch na 24 uur en tot 25% ontwikkelt verergerende symptomen tijdens het verblijf in het ziekenhuis [6-8]. Langdurige verlichting van deze symptomen blijft een belangrijk doel van de behandeling [9-11].

De RELAX-AHF-1 studie beoordeelde de effectiviteit en veiligheid van serelaxine in vergelijking met in patiënten met acuut hartfalen. Serelaxine is een peptide-hormoon of een keten van moleculen die de bloedvaten ontspannen en de bloedtoevoer naar organen verbeteren, waarbij deze mogelijk worden beschermd tegen acute schade.

De RELAX-AHF studie randomiseerde 1160 patiënten met AHF en systolische bloeddruk> 125 mm Hg naar behandeling met serelaxin via een 48-uur durende intraveneuze infusie binnen 16 uur na presentatie of placebo. De dosis van serelaxin, 30 ug / kg per dag, werd geselecteerd op basis van een fase 2 dose-ranging studie.


Resultaten:

Vergeleken met placebo hadden patiënten die serelaxine kregen een significante vermindering in symptomen van hartfalen met een 20% vermindering van de mate van kortademigheid. Bovendien gold voor patiënten die serelaxine kregen:
  • meer dan 45% minder episoden van verslechtering van hartfalen symptomen tijdens ziekenhuisopname;
  • bijna een halve dag minder tijd doorgebracht op de intensive care-afdelingen;
  • bijna een volledige dag korter verblijf in het ziekenhuis.

Er waren 37% minder doden door alle oorzaken in de serelaxinegroep na zes maanden, inclusief significant minder cardiovasculaire sterfgevallen (7,3% in serelaxine-behandelde patiënten versus 11,3% bij placebo, HR: 0.64; 95% CI: 0.43-0.95). (fig. 1)

Serelaxine verminderde het aantal rehospitalisaties bij patiënten met hartfalen niet.

Serelaxin gaf  verbetering van biomarkers voor hart-, nier- en leverschade en aanhoudende congestie tijdens de eerste paar dagen na opname, geassocieerd met een verbeterde 180-dagen mortaliteit.


Conclusie:

Serelaxine is veelbelovend als de eerste evidence-based therapie voor acuut hartfalen die symptomen en klinische resultaten, inclusief sterfte, aanzienlijk kan verbeteren.
De significante reducties in verergering van hartfalen en sterfte zijn bemoedigende signalen dat het verloop van deze verwoestende ziekte kan worden veranderd.



Download CVG Relax 2013.pptx


 

References

1. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al. Influence of a performance-improvement initiative on quality of care for patients hospitalized with heart failure: results of the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Arch Intern Med 2007;167:1493–502.
2. Solomon SD, Dobson J, Pocock S, et al. Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2007;116:1482–7.
3. Gheorghiade M, Pang PS. Acute heart failure syndromes. J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73.
4. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787– 847.
5. Laribi S, Aouba A, Nikolaou M, et al. Trends in death attributed to heart failure over the past two decades in Europe. Eur J Heart Fail 2012;14:234 –9.
6. Mebazaa A, Pang PS, Tavares M, et al. The impact of early standard therapy on dyspnoea in patients with acute heart failure: the URGENT-dyspnoea study. Eur Heart J 2010; 31: 832–41.
7. Metra M, O’Connor CM, Davison BA, et al. Early dyspnoea relief in acute heart failure: prevalence, association with mortality, and effect of rolofylline in the PROTECT Study. Eur Heart J 2011; 32: 1519–34.
8. Metra M, Teerlink JR, Felker GM, et al. Dyspnoea and worsening heart failure in patients with acute heart failure: results from the Pre-RELAX-AHF study. Eur J Heart Fail 2010; 12: 1130–39.
9. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC Jr, et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA 2007; 297: 1332–43.
10. McMurray JJ, Teerlink JR, Cotter G, et al. Effects of tezosentan on symptoms and clinical outcomes in patients with acute heart failure: the VERITAS randomized controlled trials. JAMA 2007; 298: 2009–19.
11. O’Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011; 365: 32–43.


Abstract (1)


Objectives:
The aim of this study was to assess the effects of serelaxin on short-term changes in markers of organ damage and congestion and relate them to 180-day mortality in patients with acute heart failure.
Background: Hospitalization for acute heart failure is associated with high post-discharge mortality, and this may be related to organ damage.

Methods:
The Pre-RELAX-AHF (Relaxin in Acute Heart Failure) phase II study and RELAX-AHF phase III study were international, multicenter, double-blind, placebo-controlled trials in which patients hospitalized for acute heart failure were randomized within 16 h to intravenous placebo or serelaxin. Each patient was followed daily to day 5 or discharge and at days 5, 14, and 60 after enrollment. Vital status was assessed through 180 days. In RELAX-AHF, laboratory evaluations were performed daily to day 5 and at day 14. Plasma levels of biomarkers were measured at baseline and days 2, 5, and 14. All-cause mortality was assessed as a safety endpoint in both studies.

Results:
Serelaxin reduced 180-day mortality, with similar effects in the phase II and phase III studies (combined studies: N = 1,395; hazard ratio: 0.62; 95% confidence interval: 0.43 to 0.88; p = 0.0076). In RELAX-AHF, changes in markers of cardiac (high-sensitivity cardiac troponin T), renal (creatinine and cystatin-C), and hepatic (aspartate transaminase and alanine transaminase) damage and of decongestion (N-terminal pro-brain natriuretic peptide) at day 2 and worsening heart failure during admission were associated with 180-day mortality. Serelaxin administration improved these markers, consistent with the prevention of organ damage and faster decongestion.

Conclusions:
Early administration of serelaxin was associated with a reduction of 180-day mortality, and this occurred with fewer signs of organ damage and more rapid relief of congestion during the first days after admission.


Abstract (2)


Background:
Serelaxin, recombinant human relaxin-2, is a vasoactive peptide hormone with many biological and haemodynamic effects. In a pilot study, serelaxin was safe and well tolerated with positive clinical outcome signals in patients with acute heart failure. The RELAX-AHF trial tested the hypothesis that serelaxin-treated patients would have greater dyspnoea relief compared with patients treated with standard care and placebo.

Methods:
RELAX-AHF was an international, double-blind, placebo-controlled trial, enrolling patients admitted to hospital for acute heart failure who were randomly assigned (1:1) via a central randomisation scheme blocked by study centre to standard care plus 48-h intravenous infusions of placebo or serelaxin (30 μg/kg per day) within 16 h from presentation. All patients had dyspnoea, congestion on chest radiograph, increased brain natriuretic peptide (BNP) or N-terminal prohormone of BNP, mild-to-moderate renal insufficiency, and systolic blood pressure greater than 125 mm Hg. Patients, personnel administering study drug, and those undertaking study-related assessments were masked to treatment assignment. The primary endpoints evaluating dyspnoea improvement were change from baseline in the visual analogue scale area under the curve (VAS AUC) to day 5 and the proportion of patients with moderate or marked dyspnoea improvement measured by Likert scale during the first 24 h, both analysed by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT00520806.

Findings:
1161 patients were randomly assigned to serelaxin (n=581) or placebo (n=580). Serelaxin improved the VAS AUC primary dyspnoea endpoint (448 mm × h, 95% CI 120-775; p=0•007) compared with placebo, but had no significant effect on the other primary endpoint (Likert scale; placebo, 150 patients [26%]; serelaxin, 156 [27%]; p=0•70). No significant effects were recorded for the secondary endpoints of cardiovascular death or readmission to hospital for heart failure or renal failure (placebo, 75 events [60-day Kaplan-Meier estimate, 13•0%]; serelaxin, 76 events [13•2%]; hazard ratio [HR] 1•02 [0•74-1•41], p=0•89] or days alive out of the hospital up to day 60 (placebo, 47•7 [SD 12•1] days; serelaxin, 48•3 [11•6]; p=0•37). Serelaxin treatment was associated with significant reductions of other prespecified additional endpoints, including fewer deaths at day 180 (placebo, 65 deaths; serelaxin, 42; HR 0•63, 95% CI 0•42-0•93; p=0•019).

Interpretation:
Treatment of acute heart failure with serelaxin was associated with dyspnoea relief and improvement in other clinical outcomes, but had no effect on readmission to hospital. Serelaxin treatment was

Deel deze pagina met collega's en vrienden: