Genen die cholesterolwaarden bepalen

Large-Scale Gene-Centric Meta-analysis across 32 Studies Identifies Multiple Lipid Loci

Asselbergs FW et al.
The American Journal of Human Genetics 2012; http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.08.032

Achtergrond

Zowel genetische als omgevingsfactoren bepalen cholesterolwaarden in het bloed [1]. Er is een duidelijke relatie tussen afwijkingen in plasma lipiden waarden en hart- en vaatziekten [2,3]. Plasma lipiden- en lipoproteine-waarden zijn in hoge mate erfelijk (40-60%) [4].
Genetische associaties zijn eerder onderzocht. In deze meta-analyse analyseerde een team van internationale onderzoekers ongeveer 50.000 genetische varianten in zo’n 2100 genen met een rol in hart- en vaatziekten door een dense gene-centric benadering. Ze bekeken deze genen in meer dan 65.000 mensen en herhaalden de resultaten in een onafhankelijk onderzoek van 25.000 mensen; ze vergeleken bovendien met eerder onderzoek van nog eens 100.000 personen.

Vier ziekenhuizen coördineerden de grote internationale studie, het zogenaamde International IBC Lipid Genetics Consortium. Dit consortium bestaat uit 180 onderzoekers wereldwijd, waarvan twee uit Nederland, UMC Utrecht en het AMC in Amsterdam. Daarnaast waren het Children's Hospital of Philadelphia en het Institute of Cardiovascular Sciences van University College London betrokken

Belangrijkste resultaten

• 21 nieuwe genen werden geïdentificeerd die lipidenwaarden beïnvloeden
• De relatie tussen veranderingen in 49 nieuw gevonden genen met plasma lipidenwaarden werd bevestigd

Conclusie

Een gerichte aanpak van genotypering kan het inzicht in de erfelijkheid van plasma lipiden verder vergroten. De nieuw gevonden genen vormen een waardevol doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe cholesterolverlagende medicijnen.

Referenties

1. Berenson, G.S., Srinivasan, S.R., Bao, W., et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N. Engl. J. Med. 1998:338;1650–1656.
2. Arsenault, B.J., Boekholdt, S.M., and Kastelein, J.J. Lipid parameters for measuring risk of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2011: 8;197–206.
3. Di Angelantonio, E., Sarwar, N., Perry, P., et al.; Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009:302;1993–2000.
4. Weiss, L.A., Pan, L., Abney, M., Ober, C. The sexspecific genetic architecture of quantitative traits in humans. Nat. Genet. 2006:38;218–222.

Abstract

Genome-wide association studies (GWASs) have identified many SNPs underlying variations in plasma-lipid levels. We explore whether additional loci associated with plasma-lipid phenotypes, such as high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), total cholesterol (TC), and triglycerides (TGs), can be identified by a dense gene-centric approach. Our meta-analysis of 32 studies in 66,240 individuals of European ancestry was based on the custom ~50,000 SNP genotyping array (the ITMAT-Broad- CARe array) covering ~2,000 candidate genes. SNP-lipid associations were replicated either in a cohort comprising an additional 24,736 samples or within the Global Lipid Genetic Consortium. We identified four, six, ten, and four unreported SNPs in established lipid genes for HDL-C, LDL-C, TC, and TGs, respectively. We also identified several lipid-related SNPs in previously unreported genes: DGAT2, HCAR2, GPIHBP1, PPARG, and FTO for HDL-C; SOCS3, APOH, SPTY2D1, BRCA2, and VLDLR for LDL-C; SOCS3, UGT1A1, BRCA2, UBE3B, FCGR2A, CHUK, and INSIG2 for TC; and SERPINF2, C4B, GCK, GATA4, INSR, and LPAL2 for TGs. The proportion of explained phenotypic variance in the subset of studies providing individual-level data was 9.9% for HDL-C, 9.5% for LDL-C, 10.3% for TC, and 8.0% for TGs. This large meta-analysis of lipid phenotypes with the use of a dense gene-centric approach identified multiple SNPs not previously described in established lipid genes and several previously unknown loci. The explained phenotypic variance from this approach was comparable to that from a meta-analysis of GWAS data, suggesting that a focused genotyping approach can further increase the understanding of heritability of plasma lipids.