ARISTOTLE: effect van apixaban in relatie tot nierfunctie

Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE Trial 

Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al., on behalf of the ARISTOTLE Committees and Investigators. 
Eur Heart J 2012;Aug 29

Achtergrond

Het belang van renale dysfunctie als een onafhankelijke risicofactor voor AF-geassocieerde trombo-embolische gebeurtenissen is controversieel. Sommige studies tonen een associatie van een lager niveau van eGFR met een gegradeerd, verhoogd risico op ischemische beroerte of systemische embolie [1]. Veel patiënten met nierfunctiestoornissen ontvangen echter geen orale antistollingstherapie [2], uit angst voor bloedingen met warfarine [3].

In de ARISTOTLE studie (Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation), was apixaban, in vergelijking met warfarine, geassocieerd met een 21% relatieve risico reductie van een beroerte of systemische embolie, een 11% vermindering van de totale mortaliteit, en een 31% afname in ernstige bloedingen bij patiënten met AF en ten minste een andere risicofactor voor een beroerte [4,5]. Het protocol definieerde vooraf een beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van apixaban bij patiënten met verschillende gradaties van nierfunctiestoornissen, met behulp van de Cockroft-Gault methode om de nierfunctie te schatten, de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) voor de schatting van de GFR, speciaal ontwikkeld om bestaande creatinine-gebaseerde GFR-schattingen te overtreffen met betrekking tot het schatten van de werkelijke GFR [6]; en cystatine-C, waarvan gezegd wordt dat het een meer betrouwbare marker is van renale functie dan serumcreatinine [7].

Volgens baseline Cockcroft-Gault waren er 7.518 patiënten (42%) met een geschatte GFR (eGFR) van > 80 ml / min, 7,587 (42%) tussen> 50 en 80 ml / min en 3017 (15%) met een GFR van ≤ 50 ml / min. Hazard ratios [95%-betrouwbaarheidsinterval (CI)] waarbij apixaban werd vergeleken met warfarine werden afgeleid uit de Cox proportional hazards modellen.

Belangrijkste resultaten

• Het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen en bloedingen was hoger bij een verminderde nierfunctie (≤ 80 ml / min).
• Apixaban was effectiever dan warfarine in het voorkomen van een beroerte of systemische embolie en het verminderen van de mortaliteit, ongeacht de nierfunctie. Deze resultaten waren consistent ongeacht methoden voor GFR bepaling.
• Apixaban was geassocieerd met minder ernstige bloedingen over alle ranges van eGFR.
• De relatieve risico reductie van ernstige bloedingen was groter bij patiënten met een eGFR van ≤ 50 ml / min met behulp van Cockcroft-Gault (hazard ratio [HR], 0.50, 95% CI, 0,38-0,66; interactie p = 0,005) of CKD-EPI vergelijkingen (HR, 0,48, 95% CI, 0,37-0,64; interactie p = 0,003).

Figuur 1: Download als PPT (klik op afbeelding)
 

Figure 1. Apixaban vs warfarin voor beroerte of systemische embolie met continue analyse van geschatte nierfunctie met Cockcroft-Gault.

Figuur 2. Download als PPT (klik op afbeelding)

Figure 2. Apixaban vs. warfarin voor ernstige bloeding  met continue analyse van geschatte nierfunctie met Cockcroft-Gault.

Conclusie

In vergelijking met warfarine, verminderde apixaban behandeling het optreden van een beroerte, sterfte en ernstige bloedingen, ongeacht de nierfunctie. Apixaban lijkt een aantrekkelijke optie voor mensen met een verminderde nierfunctie, wat kan leiden tot een aanzienlijke toename van het aantal correct ontstolde patiënten.

Referenties

1. Go AS, Fang MC, Udaltsova N, et al. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2009;119:1363–1369.
2. Piccini JP, Hernandez AF, Zhao X, et al. Quality of care for atrial fibrillation among patients hospitalized for heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;54:1280–1289.
3. Marinigh R, Lane DA, Lip GYH. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation. Implications for thromboprophylaxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol 2011;57:1339–1348.
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.
5. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010;159:331–339.
6. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604–612.
7. Laterza OF, Price CP, Scott MG. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002;48:699–707.

Abstract

Aims
Atrial fibrillation (AF) is common among patients with impaired renal function. Apixaban, a novel oral anticoagulant with partial renal excretion, was compared with warfarin and reduced the rate stroke, death and bleeding in the ARISTOTLE trial. We evaluated these outcomes in relation to renal function.

Methods and results
Baseline glomerular filtration rate (GFR) was estimated using the Cockcroft–Gault and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations as well as cystatin C measurements. According to baseline Cockcroft– Gault, there were 7518 patients (42%) with an estimated GFR (eGFR) of .80 mL/min, 7587 (42%) between .50 and 80 mL/min, and 3017 (15%) with an eGFR of ≤50 mL/min. The rate of cardiovascular events and bleeding was higher at impaired renal function (≤80 mL/min). Apixaban was more effective than warfarin in preventing stroke or systemic embolism and reducing mortality irrespective of renal function. These results were consistent, regardless of methods for GFR estimation. Apixaban was associated with less major bleeding events across all ranges of eGFRs. The relative risk reduction in major bleeding was greater in patients with an eGFR of ≤50 mL/min using Cockcroft– Gault {hazard ratio (HR) 0.50 [95% confidence interval (CI) 0.38–0.66], interaction P ¼ 0.005} or CKD-EPI equations [HR 0.48 (95% CI 0.37–0.64), interaction P ¼ 0.003].

Conclusion
In patients with AF, renal impairment was associated with increased risk of cardiovascular events and bleeding. When compared with warfarin, apixaban treatment reduced the rate of stroke, death, and major bleeding, regardless of renal function. Patients with impaired renal function seemed to have the greatest reduction in major bleeding with apixaban.