Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

RE-LY Genetics: genetische variabiliteit in respons?

Literatuur - ESC Clinical Trial & Registry Update III, 29 augustus 2012 - ESC Clinical Trial & Registry Update III: Updates on Atrial Fibrillation and Valves, Woensdag 29 augustus 2012


RELY- Genetics: Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to clinical response

Gepresenteerd door: G. Pare (Hamilton, Canada)


Achtergrond

Een niet gemonitorde behandeling met dabigatran etexilaat in een vaste dosering is effectief en heeft in vergelijking met warfarine een gunstig veiligheidsprofiel bij de preventie van beroerte in patiënten met atriumfibrilleren. Genetische varianten zouden  kunnen bijdragen aan inter-individuele variabiliteit in bloedconcentraties van de actieve metaboliet van dabigatran etexilaat en de veiligheid en werkzaamheid van dabigatran kunnen beïnvloeden.

Een genoom-brede associatie studie werd met succes uitgevoerd in 2944 RE-LY deelnemers. Single nucleotide polymorfismen (SNP) gecorreleerd met dabigatran piek-en dalconcentraties werden getest voor een associatie met gerapporteerde bloedingen (N = 587), ernstige bloedingen (N = 101) en ischemische complicaties (N = 32).

Resultaten

  • Het CES1 SNP rs2244613 polymorfisme was geassocieerd met dalconcentraties; het ABCB1 SNP rs4148738 en CES1 SNP rs8192935 waren geassocieerd met piekconcentraties met genoom-brede significantie (P <9 x 10-8) met een gen-dosis effect.
  • Elk minor allel van het CES1 SNP rs2244613 was geassocieerd met lagere dalconcentraties (15% afname per allel, 95% CI 10 - 19%, P = 1.2 x 10-8) en een lager risico van alle bloedingen (OR = 0.67, 95% CI 0,55-0 .82; P = 7 x 10-5) in deelnemers behandeld met dabigatran, met een consistent, maar niet-significant lager risico op ernstige bloedingen (OR = 0.66, 95% CI 0.43-1.01).
  • De interactie tussen behandeling (warfarine versus alle dabigatran) en dragerschap was statistisch significant (P = 0.002) waarbij dragers minder bloedingen hadden met dabigatran dan warfarine (HR = 0.59, 95% CI 0.46-0.76; P = 5.2 x 10-5) in tegenstelling tot geen verschil in niet-dragers (HR = 0.96, 95% CI 0.81-1.14; P = 0.65).
  • Er was geen associatie met ischemische gebeurtenissen; noch rs4148738 noch rs8192935 was geassocieerd met bloedingen of ischemische gebeurtenissen.


Conclusie

Genoom-brede associatie analyse toonde aan dat het dragerschap van het CES1 rs2244613 minor allel voorkwam in 32.8% van de patiënten in de RE-LY en geassocieerd was met een lagere blootstelling aan dabigatran. De aanwezigheid van het polymorfisme was geassocieerd met een lager risico op bloedingen.



Deel deze pagina met collega's en vrienden: