Renine en het RAS

Renine en het RAS Hypertensie is een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten met een wereldwijde prevalentie van circa 25%. De behandelingsmogelijkheden van hypertensie zijn sterk verbeterd, onder andere door de komst van nieuwe medicijnen. Daarentegen blijft het aantal goed gecontroleerde patiënten met hypertensie nog altijd laag. Bevolkingsstudies in de VS laten zien dat het percentage patiënten bij wie de bloeddruk goed gecontroleerd is, in de afgelopen jaren is toegenomen. Zo toonde een recente analyse van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2004 dat in de jaren 2003-2004 de groep goed gecontroleerde patiënten met hypertensie naar 36,8% is gestegen ten opzichte van 29,2% in de jaren 1999-2000.  Desondanks is het percentage patiënten met een goede bloeddrukregulatie nog steeds laag, ook in Europa. Een betere controle van de bloeddruk kan worden bereikt door aanpassing van de leefstijl, zoals gewichtsreductie en minder zoutinname, vaak in combinatie met bloeddrukverlagende behandeling. Van deze bloeddrukverlagende therapie nemen medicijnen die aangrijpen op het renine-angiotensinesysteem, een belangrijke plaats in.

Renine wordt in de juxtaglomerulaire cellen van de nier geproduceerd als pre-prorenine. Na splitsing van het signaalgedeelte en glycosylering in het endoplasmatisch reticulum ontstaat prorenine, dat via het golgi-apparaat wordt opgeslagen in granulen. In deze granulen wordt het prosegment van het prorenine proteolytisch gesplitst en ontstaat renine, dat door middel van onder invloed van het sympathische zenuwstelsel en van meerdere, lokale factoren, zoals de chlorideconcentratie in de macula densa, de renale perfusiedruk en de angiotensine-II-concentratie via negatieve terugkoppeling. Het circulerende renine zet het in de lever gesynthetiseerde angiotensinogeen om in angiotensine I.  Angiotensine I wordt vervolgens door het angiotensine converterend enzym(ACE) omgezet in angiotensine II. Angiotensine II is het actieve peptide van het renine angiotensinesysteem en zorgt na binding aan de type 1 angiotensine-II receptor voor een verhoogde arteriële tonus, aldosteronsecretie en natriumreabsorptie. Het effect hiervan is een verhoging van de bloeddruk.

Voor de uiteindelijke vorming van angiotensine II is de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I de snelheidsbeperkende stap.Het renine angiotensinesysteem (RAS) kan op verschillende plaatsen worden geremd (figuur 1). Bètablokkers verminderen de secretie van renine door remming van de bèta-1-receptor gemedieerde afgifte van renine. ACE-remmers blokkeren de omzetting van angiotensine I in angiotensine II. Daarnaast blokkeren ACE remmers degradatie van bradykinine. Naast een mogelijk additioneel bloeddrukverlagend effect is het blokkeren van de afbraak van bradykinine verantwoordelijk voor enkele van de bijwerkingen van ACE-remmers, namelijk hoesten en angio-oedeem.Angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) remmen specifiek de type-1 angiotensine-II-receptor, waardoor de belangrijkste vasoconstrictoire en zoutretinerende effecten van angiotensine II worden geblokkeerd. Bètablokkers, ACE-remmers en ARB’s verlagen de bloeddruk, maar kunnen de activiteit van het renineangiotensinesysteem niet volledig onderdrukken. Bij ACE-remmers kan de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II tevens plaatsvinden via een niet-ACE-gemedieerd proces, voornamelijk via het enzym chymase. Bij ARB’s geeft remming van de angiotensinereceptor compensatoir aanleiding tot sterke verhoging van de angiotensine-II-spiegels. Deze kunnen via andere angiotensinereceptoren, zoals AT1-7-R, AT2-R, AT3-R en AT4-R, alsnog een effect uitoefenen. Daarnaast worden deze receptoren door andere angiotensinepeptiden gestimuleerd, zoals angiotensine 1-7 en angiotensine 3-8. Stimulering van deze receptoren leidt tot verschillende effecten, waaronder zowel vasodilatatie als vasoconstrictie. Zowel ACE-remmers als ARB’s interfereren met de negatieve terugkoppeling van angiotensine II op renine, wat resulteert in een ‘compensatoire’ toename van de hoeveelheid circulerend renine en de plasmarenineactiviteit (PRA).