II De historie en behandeling van atherosclerose
 

II.a Het ontstaan van atherosclerose uit pathologisch perspectief

Atherosclerose bestaat al duizenden jaren. Zo werd recent bij de dochter vanFarao Sequenenre Tao II, die 3500 jaar geleden leefde, aangetoond dat zij ernstig coronair lijden had. Wetenschappelijke interesse in de atherosclerose dateert echter pas van omstreeks de 19e eeuw.
Rond 1850 veronderstelde Rokitansky dat het ‘langdurig’ afzetten van door bloed vervoerde ingrediënten op het endotheel de oorzaak was van atherosclerose, uiteindelijk leidend tot hartschade. Virchow, een patholoog nog wel, herkende een intacte endotheellaag op atherosclerotische laesies. Hij veronderstelde dat bloedcomponenten via het endotheel de vaatwand binnendrongen en dat deze ‘insudatie’ de oorzaak was van atherosclerose. Anitschkow, een officier uit het Russische leger, toonde begin 20e eeuw aan dat het voeren van ‘cholesterolrijke’ eieren aan konijnen leidde tot ernstige atherosclerose. Dit was het begin van het nu nog steeds oppermachtige ‘cholesteroldogma’: zonder verhoogde vetten geen aderverkalking, hetgeen tot op de dag van vandaag nog grote voorstanders kent. Eind 20e eeuw werd dit dogma verder verdiept door Russel Ross met de ‘response to injury’-theorie: een samenspel tussen ‘beschadigende’ prikkels op de vaatwand en de hierop volgende herstelrespons veroorzaken tezamen atherosclerose. Het uiteindelijke resultaat is dat atherosclerose nu beschouwd wordt als een laag-gradige ontstekingsziekte met een luxerende rol voor lipidenophoping.

II.b De epidemiologische benadering van hart en vaatziekten

De epidemiologische benadering van hart en vaatziekten vindt haar oorsprong in de ‘zevenlandenstudie’ en de ‘Framingham Heart’-studie. Daarmee werd de basis gelegd voor de term ‘risicofactor’, waarmee definitief afgerekend werd met de zoektocht naar één overkoepelende oorzaak voor hart- en vaatziekten.

In recent epidemiologisch onderzoek, de Interheart-studie, werd bevestigd dat negen bekende risicofactoren, namelijk roken, cholesterol, bloeddruk, suikerziekte,overgewicht, een ongezond dieet, alcoholgebruik, stress en gebrek aan lichaamsbeweging, gezamenlijk verantwoordelijk zijn voor  procent van het risico. Een gevolg van de epidemiologische benadering was dat nu ‘manifeste uitingen’ van hart en vaatziekten eerder een uiting van falen van adequaat medisch handelen waren in plaats van een eerste indicatie om behandeling te starten. Om een vooraanstaand boegbeeld van de cardiologie, Eugene Braunwald, te citeren:
 

‘Treating cardiovascular complications is like closing the barn door after the horse has fled.’

II.c Wat zijn nu de consequenties van deze nieuwe inzichten geweest voor de diagnostiek en behandeling van hart- en vaatziekten?

De erkenning dat atherosclerose een chronische ziekte is met meerdere oorzaken heeft directe consequenties gehad in de kliniek. Ik wil hier twee aspecten van noemen. De eerste verbetering betreft de verschuiving van behandeling van risicofactoren naar het behandelen van risico.

Deze verschuiving heeft twee directe gevolgen voor de behandeling van de patiënt: Ten eerste is het belang van de risicofactor ondergeschikt geworden aan het absolute hart- en vaatrisico. Ten tweede is het nut van risicofactor ‘verlaging’ losgekoppeld van het feit of de waarde afwijkend was of niet. Dit zijn tevens principes die ten grondslag liggen aan de de vasculaire geneeskunde.

Binnen de vasculaire geneeskunde zijn de individuele hypertensie-, stolling- en lipidenpoli’s gebundeld tot één integrale vasculaire polikliniek. Ter illustratie: voor Henk en Ingrid op de polikliniek is deze verandering duidelijk tastbaar geworden: Ingrid, die in 1995 verwezen werd naar dr van M. voor behandeling van haar hoge bloeddruk, hoeft nu niet meer naar een lipidendokter doorgestuurd, nadat zij in 2 verschillende standen een bloeddrukmeting heeft ondergaan. Nee, bij Ingrid wordt het globale risico profiel afgenomen en zij ontvangt een state-of-the-art behandelingsadvies voor bloedvetten, gewicht, dieet en bloeddrukbehandeling bij een en dezelfde dokter. Deze multifactoriele aanpak gaat gepaard met een risico reductie tussen de 30 en 40 procent, in plaats van de hooguit 10-20 procent risicoreductie als alleen de bloeddruk wordt aangepakt.

Een tweede verbetering is de toegenomen aandacht voor cardiovasculaire comorbiditeit: veel ziektebeelden delen een of meer gemeenschappelijke paden met de atherogenese. De erkenning van het verhoogde cardiovasculaire risico bij onder andere chronische longziekten en patiënten met chronisch ontstekingsziekten zoals reuma, heeft ertoe geleid dat risicomanagementprogramma’s zijn ingevoerd op de desbetreffende poliklinieken. Dit heeft geresulteerdin een afname van het cardiovasculair risico en minder onderlinge verwijzingen.

Ondanks deze verbeteringen is nog steeds sprake van een forse residuale last van hart- en vaatziekten. Ik wil graag met u bespreken welke ontwikkelingen in mijn optiek de komende jaren voor een verdere verbetering zullen zorgen.
 

III Intermezzo

Nog niet zo lang geleden, begin van de e eeuw, was tuberculose een van de voornaamste doodsoorzaken. De eerste successen bij het bestrijden van deze dodelijke aandoening werden geboekt nadat de risicofactoren voor infectie, zoals overbevolking en het spugen op straat, herkend werden. Hierna werd het verboden op straat te spugen. Daarnaast werden dure hightech sanatoria opgericht voor invasieve behandelingen.

De introductie van tuberculostatica leidde tot een verdere verbetering van de prognose, maar een echte doorbraak werd pas bereikt toen werd ingezien dat vele, vaak jongere personen al geïnfecteerd waren met tuberculose terwijl ze aan ‘de buitenkant’ nog niet ziek waren! Met behulp van een onderhuidse injectie kon de aanwezigheid van de nog verborgen ziekte aangetoond worden. Risicogroepen werden op jonge leeftijd gescreend en, bij positieve huidreactie,ook behandeld, ook al was de betreffende persoon nog niet ziek. Deze actieve opsporing en vroegbehandeling heeft een ongelofelijk goed resultaat gehad.

Als je hier iets langer bij stilstaat, zie je algauw de treffende analogie tussen tuberculose begin 20e eeuw en atherosclerose begin 21e eeuw:

• we kennen de risicofactoren;
• we hebben effectieve medicijnen;
• maar het grootste deel van het budget wordt nog uitgegeven aan hightech ingrepen bij patiënten met ‘vergevorderde’ ziekte;
• er is beperkte aandacht voor detectie en behandeling van a-symptomatische ziekten.

IV Stappen voorwaarts

Het is de hoogste tijd om radicale stappen voorwaarts te maken. Alvorens te komen met voorstellen, is het goed dat we ons realiseren dat radicale wijzigingen in de medische sector relatief zeldzaam zijn. De autonomie van de arts staat vaak grote verandering in de weg. We zullen dus heldere keuzes moetenmaken en ruim aandacht moeten besteden aan een optimale implementatie strategie.

Toch wil ik met u drie veelbelovende veranderingen doornemen:

IV.a De eerste verandering: de overgang van risicofactor meting naar risicogevoeligheidsinschatting

Wald en Law publiceerden in 1994 in de Lancet het volgende:
‘It is not advisable to screen for Ischemic Heart Disease by measuring any combination of cholesterol, apoB and apoAI.’
Vrij vertaald: Het hebben van een hoog of laag cholesterol is niet in staat om te onderscheiden of je een hartinfarct zult krijgen of niet. Identieke conclusies zijn getrokken voor bloeddruk, overgewicht enzovoorts. Een direct gevolg hiervan is dat niet langer het identificeren van de aanwezigheid van risicofactoren,maar veel meer het bepalen van de gevoeligheid voor risicofactoren de werkelijke en grootste uitdaging vormt. Als je deze uitdaging niet aan durft te gaan, moet je eigenlijk iedereen boven de 50 jaar behandelen met een cocktail aan medicamenten, het zogeheten polypilconcept. Echter, niet geheel onbegrijpelijk, bestaat er nogal wat weerstand tegen medicalisering op deze schaal. Het alternatief is het meten of een persoon gevoelig is om atherosclerose te ontwikkelen.
De gevoeligheid wordt bepaald door enerzijds bekende en onbekende risico factoren in combinatie met omgevingsfactoren, en anderzijds de genetische constitutie van de patiënt. Helaas zijn we nog niet in staat om op basis van genetisch onderzoek te bepalen of iemand gevoelig voor atherosclerose is. De beste manier om de gevoeligheid te meten is om de aanwezigheid van de ziekte te meten. Dit toont namelijk onomstotelijk aan dat de risicofactoren in staat geweest zijn om de weerstand van de vaatwand te overwinnen. Dit inzicht wordt al toegepast in geneesmiddelenonderzoek. Een minder snelle toename van de vaatwanddikte onder invloed van een behandeling wordt gebruikt als indicator voor een gunstig effect van een geneesmiddel op het harten vaatrisico. Een alternatief is het meten van kalk in de vaten als teken van vergevorderde aderverkalking. Een hoge kalkscore gaat gepaard met forse verhoging van het cardiovasculaire risico. Het toepassen van beeldvormend onderzoek van de vaten in de primaire preventie kent echter nog weinig aftrek.
Zeker voor mensen in de zogeheten twijfelcategorie, het zogenoemde intermediaire risico, houdt dit in dat adviezen omtrent behandeling gegeven worden zonder dat de adviserend arts optimaal geïnformeerd is. Aanvullende beeldvorming van de vaten kan bij deze patiënten duidelijk maken of de vaten reeds aangetast, dan wel nog schoon zijn; beide observaties hebben directe consequenties voor toekomstige behandeling. Ook in de diagnostiek van patiënten na een herseninfarct is nog winst te behalen. Door het meten van stroomsnelheden in de halsslagader wordt anno 2011 een schatting gemaakt of er een vernauwing in de halsslagader aanwezig is. Op basis van deze indirecte meting wordt de mate van ‘ziek zijn’ van de vaatwand en het daarmee samenhangende recidief risico ingeschat. Maar, er ligt veel meer informatie in deze vaatwand verborgen. De aanwezigheid van een bloeding in een plaque, of het hebben van een heel dun bedekkingslaagje op de plaque gaat gepaard met een dramatische toename van het risico op het hernieuwd optreden van een herseninfarct. Van deze informatie wordt nu geen gebruikgemaakt; zelfs niet als het gaat om zoiets desastreus als een herseninfarct! Het is absoluut noodzakelijk om in goed prospectief onderzoek de precieze waarde van deze diagnostische procedures van de vaatwand te definiëren. Vervolgens zullen deze technieken op grote schaal, voor beperkte prijs, geïmplementeerd moeten worden voor optimale, individuele risico schatting n afstemming van de therapie keuze.

Ontwikkelingen in de nabije toekomst zullen de hoeveelheid aanvullende informatie die verkregen kan worden uit de vaatwand verder vergroten:

• Ten eerste de moleculaire imaging: met behulp van speciale methoden en contrastmiddelen kan nu zichtbaar gemaakt worden of de afbraak van de fibreuze beschermlaag snel verloopt in de aangedane vaatwand. Een snelle afbraak duidt op een hoog risico.
• Ten tweede, het beschikbaar komen van functionele data: Door het combineren van basale fysica met MRI-technieken kan functionele informatie verkregen worden. Deze begrippen leveren waardevolle informatie over de locale omstandigheden waar de vaatwand aan bloot gesteld wordt

Het gewenste eindresultaat is dat we minder afhankelijk zullen worden van de epidemiologie en meer gebruik gaan maken van de waardevolle informatie die verborgen ligt in de vaatwand. Lopende initiatieven zoals de PA-Risk-studie in Nederland, een studie waarin bij patiënten na een herseninfarct de halsslagaders in kaart gebracht worden met MRI, en het High-Risk-Plaque Initiative in Amerika, waarbij de voorspellende waarde van echo, MRI en PET op toekomstige hart-en vaatrisico onderzocht wordt, zullen ons helpen om precies te bepalen wat de toegevoegde waarde van de diverse onderzoeken in de dagelijkse praktijk is.

IV.b De tweede verandering: de verschuiving van ‘systemische’ factoren naar ‘lokale’ factoren

Systemische risicofactoren leveren een belangrijke bijdrage aan het ziekteproces in de vaatwand. In de atherosclerotische afwijking ontwikkelt zich vervolgens een min of meer ‘autonoom’ proces, die onafhankelijk kan gaan verlopen van de systemische risicofactoren. In deze situatie worden de plaatselijke factoren in de plaque de drijvende kracht voor progressie van atherosclerose. Ter vergelijking even terug naar Henk en Ingrid: Henk heeft 45 jaar gerookt en nu longkanker ontwikkeld. Longkanker wordt mede veroorzaakt door roken, maar nu Henk eenmaal longkanker heeft, is het staken van het roken niet voldoende om de longkanker te bestrijden.
Welnu, zoals u gehoord heeft, is atherosclerose een chronische ontstekingsziekte. Ontstekingsactivatie in de vaatwand heeft dan ook een grote invloed op progressie van adervalking en uiteindelijk het optreden van een hart- en herseninfarcten. Het is dan ook enigszins verbazingwekkend dat er geen serieuze studies uitgevoerd zijn met krachtige onstekingsremmers bij chronische harten vaatziekte patiënten. Anderzijds is het wel te begrijpen, omdat de keerzijde van het herhaald toedienen van een immuunsuppressivum bestaat uit een verhoogde gevoeligheid voor infecties. Echter, we hebben de afgelopen decennia veel kunnen leren over het gebruik van immuunsuppressiva. Het bewijs dat het verminderen van inflammatie onlosmakelijk verbonden is met een afname van het hart- en vaatrisico wordt steeds overtuigender. De recentere biologic response modifiers, waaronder een groot aantal cytokineblokkers en cellulaire immuunmodulatoren gericht op T- en/ of B-lymfocyten, zullen naar verwachting een sterk remmend effect hebben op atherogenese progressie, terwijl zij door hun hogere specificiteit naar verwachting veiliger zijn dan de oudere ontstekingsremmers.

De haalbaarheid van ontstekingsremming bij hart- en vaatpatiënten zal in de nabije toekomst nog aantrekkelijker worden door:

• De ontwikkeling van lokale deliverytechnieken, zoals de nanotechnologie. Vermoedelijk kan hierdoor heel gericht de opname van een geneesmiddel in de zieke vaatwand verhoogd worden zonder veel systemische bijwerkingen. In samenwerking met het Mount Sinai ziekenhuis in New York en de Universiteit Utrecht is het AMC betrokken bij de vertaalslag hiervan naar de vaatpatiënt.
• Een tweede ontwikkeling is het in kaart brengen van de ontstekingspaden tijdens de verschillende fasen van atherosclerose. Helaas is nog onvoldoende in kaart gebracht welke ontstekingsmediatoren van belang zijn tijdenswelke fase van de atherosclerose. Beter inzicht hierin zal ons in staat stellen om de juiste cocktail van onstekingsremmers te kiezen afhankelijk van het stadium van de ziekte en de precieze afwijkingen in de vaatwand.

Het verwachte eindresultaat is dat we, naast het verlagen van LDL-cholesterol, ook gerichte ontstekingsremmers kunnen toevoegen om de ontstekingsactiviteit in de vaatwand te blussen.
Gezien de onderlinge versterking tussen vetten en ontsteking zal naar verwachting het gezamenlijk aanpakken van vetten en ontsteking een nog niet eerder vertoonde, zeer krachtige verlaging van het hart- en vaatrisico opleveren.

IV.c De derde verandering: een fundamentele verandering van de translationele onderzoeksketen

Onderzoek is uitdagend. U kent allemaal de Enterprise-quote: Its five year mission: to explore strange new worlds, to seek out new life, to boldly go where no man has ever gone before.
Jaarlijks worden vele nieuwe aangrijpingspunten vanuit het basaal onderzoek over de muur naar de kliniek gegooid in de hoop dat deze ergens opgevangen worden voor medicijn ontwikkeling. Een kritische evaluatie leert echter dat de afgelopen tien jaar slechts weinig middelen succesvol geïntroduceerd zijn voor preventie van hart- en vaatziekten. Misschien nog wel schrijnender is dat van deze ‘zorgvuldig’ uitgekozen middelen die wel passeren naar de klinische testfase, minder dan 8 procent in de klinische praktijk gebruikt zal gaan worden. Als u bedenkt dat het doorlopen van ‘geboorte’ van een nieuwe medicament tot de voltooiing van een fase III onderzoek meer dan 500 miljoen tot 2 miljard dollar kost, is dit niet langer vol te houden.
Mede gezien de vlucht van ‘omics’-onderzoeken, de metabolomics, genomics, proteomics, is nu ook niet langer het identificeren van nieuwe mechanismen, maar veeleer het aantonen van relevantie van deze mechanismen in de patiënt de ware uitdaging geworden! Helaas is dit inzicht nog onvoldoende doorgedrongen tot de huidige ontwikkelingsketen voor medicatieontwikkeling.

Dit moet snel wijzigen. Nieuwe aangrijpingspunten uit basaal onderzoek moeten in een vroeg stadium getoetst worden op klinische relevantie in translationeel onderzoek. Tijdens deze cruciale fase kan in menselijk weefsel nagegaan worden of de dierenbelofte stand houdt. Parallel hieraan kan het effect van deze nieuwe paden bij mensen onderzocht worden door gebruik te maken van moderne fenotyperingonderzoeken zoals metabole testen en multi-modality imagingtechnieken. Slechts de doelwitten met aantoonbaar klinische relevantie worden uitgewerkt tot nieuwe geneesmiddeleninterventies. In samenwerking met de universiteiten van Groningen, Leiden, Utrecht en Maastricht participeert het AMC in een hartstichtingonderzoeksvoorstel om dit nieuwe concept als eerste in Nederland uit te testen.

V Conclusie

Dames en Heren, ik hoop dat u, na het aanhoren van mijn rede, zich een beter beeld hebt kunnen vormen over de cardiovasculaire doelen die wij ons moeten stellen:

Allereerst moeten we de nieuwe inzichten op het gebied van hart- en vaatrisico definitief invoeren, onafhankelijk van eerste/tweede lijn en/of achterliggende discipline:

1. Elke risicofactor voor hart en vaatziekten dient beoordeeld te worden als ‘onderdeel’ van het totale risico, waarbij het absolute risico, en niet de risicofactor de uiteindelijke behandelingsstrategie bepaalt.
2. Ten tweede, risicofactorverlagende medicatie moet gebruikt worden als generiek risicoverlagende interventie. Deze strijd dient bijvoorbeeld voor bloeddrukverlagende medicatie nog grotendeels gevoerd te worden.
3. Ten derde, preventie van hart- en vaatziekten dient ziekenhuisbreed, transdisciplinair aangepakt te worden. De uitvoering hiervan moet als toetsbare kwaliteitsparameter in elke ziekenhuis ter hand genomen worden.

En dan zullen we in toenemende mate aandacht moeten hebben voor de nieuwe ontwikkelingen:

1. Ten eerste: de wens om een behandeling als individu in plaats van een nummer te krijgen, zal resulteren in verschuiving van het meten van bloedwaarden naar het afbeelden van de vaatstatus met behulp van multimodality imaging. Dit vraagt om nieuwe, high-throughput imagingfaciliteiten, liefst onafhankelijk van duur personeel. Het uiteindelijke doel is dat mensen die behandeling nodig hebben ook daadwerkelijk behandeling krijgen, terwijl gezonde mensen geen onterechte behandeling krijgen: Niet schatten, maar Zien! 
2. Ten tweede: het grote arsenaal van nieuwe geneesmiddelen voor behandeling van vaatziekten dwingt ons om beter inzicht te verkrijgen in de aard van de afwijking in de vaatwand om de therapie daarop af te stemmen. Het meest concrete voorbeeld hiervan is de introductie van specifieke ontstekingsremmers bij patiënten met een hoge ontstekingsactiviteit in de vaatwand. Niet klussen maar blussen!
3. Ten derde, in onderzoekstrajecten zullen we ons eerder moeten richten op goed gedefinieerd, translationeel onderzoek bij mensen, om zo grote besparingen te realiseren op de ontwikkelingstrajecten van ineffectieve geneesmiddelen. Zelfs een high-tech, transgeen dier is geen mens