Rivaroxaban bij patienten met een recent ACS: de ATLAS 2 trial

Literatuur - Mega et al, N Engl J Med. 2011 Nov 13

Jessica L. Mega, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D., Stephen D. Wiviott, M.D., Jean-Pierre Bassand, M.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Christoph Bode, M.D., Paul Burton, M.D., Ph.D., Marc Cohen, M.D., Nancy Cook-Bruns, M.D., Keith A.A. Fox, M.B., Ch.B., Shinya Goto, M.D., Sabina A. Murphy, M.P.H., Alexei N. Plotnikov, M.D., David Schneider, M.D., Xiang Sun, Ph.D., Freek W.A. Verheugt, M.D., and C. Michael Gibson, M.D., for the ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators*

N Engl J Med. 2011 Nov 13.

Acute coronaire syndromen zijn het gevolg van coronaire atherosclerose met daar bovenop trombose. Omdat factor Xa een centrale rol speelt in trombose, kan de remming van factor Xa met een lage dosis rivaroxaban cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom verbeteren.

Methoden

In deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, hebben we 15.526 patiënten met een recent acuut coronair syndroom gerandomiseerd naar tweemaal daagse doseringen van 2,5 mg of 5 mg rivaroxaban of placebo gedurende gemiddeld 13 maanden en maximaal 31 maanden. Het primaire effectiviteits eindpunt was een samenstelling van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, hartinfarct of beroerte.

Resultaten

Rivaroxaban verminderde significant het primaire effectiviteit eindpunt, in vergelijking met placebo, met respectievelijk percentages van 8,9% en 10,7% (hazard ratio in de rivaroxaban groep, 0,84, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,74 tot 0,96; P = 0,008), met een significante verbetering voor zowel de tweemaal daags 2,5 mg dosis (9,1% vs 10,7%, P = 0,02) als de tweemaal daags 5 mg dosis (8,8% vs 10,7%, P = 0,03). De tweemaal daags 2,5 mg dosering rivaroxaban verminderde de frequentie sterfte door cardiovasculaire oorzaken (2,7% vs 4,1%, P = 0,002) en door een willekeurige oorzaak (2,9% vs 4,5%, P = 0,002), een survival voordeel dat niet werd gezien met de tweemaal daags 5 mg dosering. In vergelijking met placebo verhoogde rivaroxaban de frequentie van ernstige bloedingen niet gerelateerd aan coronaire bypass grafting (2,1% vs 0,6%, P <0.001) en intracraniële bloedingen (0,6% vs 0,2%, P = 0,009), zonder een aanzienlijke stijging van fatale bloedingen (0,3% vs 0,2%, P = 0,66) of andere bijwerkingen. De tweemaal daags 2,5 mg dosering resulteerde in minder fatale bloedingen dan de tweemaal daags 5 mg dosering (0,1% versus 0,4%, P = 0,04).

Figuur 1. Cumulatieve incidentie van het primaire effectiviteits eindpunt.
Het primaire effectiviteits eindpunt bestaat uit overlijden door cardiovasculaire oorzaken, hartinfarct of beroerte. Volgens deze resultaten zou het samengestelde eindpunt worden voorkomen bij 1 patiënt, indien 56 patiënten gedurende 2 jaar met rivaroxaban zouden worden behandeld. De P-waarde is voor de aangepaste intention-to-treat analyses. P = 0,002 voor de intention-to-treat-analyse.

Figuur 2. Cumulatieve incidentie van effectiviteits eindpunten, naar de dosis rivaroxaban.
Het primaire effectiviteits eindpunt bestaat uit overlijden door cardiovasculaire oorzaken, hartinfarct of beroerte. De P-waarden zijn voor de gemodificeerde intention-to-treat analyses. De P-waarden voor de intention-to-treat analyses zijn P = 0,007 in panel A, P = 0,01 in panel B, P = 0,005 in panel C, en P = 0,57 in panel D.

Conclusies

Bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom verminderde rivaroxaban het risico van de samengestelde eindpunt van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, hartinfarct of beroerte. Rivaroxaban verhoogde het risico op ernstige bloedingen en intracraniële bloedingen, maar niet het risico van fatale bloedingen.

Achtergrond

Secundaire preventie na een acuut coronair syndroom is erg belangrijk voor het verminderen van het risico van recidiverende cardiovasculaire gebeurtenissen. Hoewel plaatjesremmende therapieën zijn verbeterd en op grote schaal worden gebruikt [1], blijft het resterende risico op overlijden, hartinfarct of een beroerte tot 1 jaar na een acuut coronair syndroom hoog [2,3]. Daarom wordt de rol van orale anticoagulantia na een acuut coronair syndroom geëvalueerd. Eerdere studies toonden aan dat de combinatie van plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia voordeel op lange termijn zou kunnen bieden, indien die therapieën een goede orale biologische beschikbaarheid, een betrouwbaar anticoagulerend effect en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel hebben. Studies met een nieuwe orale directe trombine-inhibitor en orale factor Xa-remmers leidden tot bezorgdheid over de veiligheid [4,5].
Rivaroxaban is een oraal anticoagulants dat direct en selectief factor Xa remt. In een fase 2 dose-finding studie werden doseringen variërend van 5 tot 20 mg onderzocht bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom. Rivaroxaban verminderde het samengestelde eindpunt van dood, myocardinfarct of beroerte met de laagste hazard ratio's bij de laagste tweemaal daagse dosis en een dosis-afhankelijke stijging van bloedingen [6]. De huidige fase 3 studie werd ontworpen op basis van deze waarnemingen en evalueerde tweemaal daags rivaroxaban bij doses van 2,5 mg en 5 mg als aanvullende behandeling bij patiënten met een recent acuut coronair syndroom. Doel van de studie was om een klinisch effectieve lage dosering te bepalen.

Belangrijkste resultaten

15.526 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor een acuut coronair syndroom werden gerandomiseerd naar rivaroxaban (hetzij 2,5 mg of 5 mg tweemaal daags) of een placebo.
Het primaire eindpunt (een samenstelling van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, hartinfarct of beroerte) werd verminderd met een percentage van 9,1% in de 2,5 mg-groep en 8,8% in de 5 mg groep versus 10,7% (P = 0,008) voor de placebo-groep. Sterfte door zowel cardiovasculaire oorzaken als door iedere oorzaak was verminderd in de 2,5 mg dosis groep maar niet in de 5 mg dosis groep. Grote bloedingen niet gerelateerd aan een coronaire bypassoperatie waren verhoogd in de rivaroxaban groep versus de placebogroep (2,1% versus 0,6%, P <0,001); intracraniële bloedingen waren eveneens verhoogd (0,6% vs 0,2%, P = 0,009). Frequenties van fatale bloedingen waren vergelijkbaar, terwijl er minder bloedingen waren in de 2,5 mg-groep dan in de 5,0 mg-groep.

Referenties

1. Roe MT, Messenger JC, Weintraub WS, et al. Treatments, trends, and outcomes of acute myocardial infarction and percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2010;56:254-63.
2. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-15.
3. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
4. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.
5. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011 May 7 (Epub ahead of print).

Download slides (PPTX 1,2MB)