Trombine-receptor antagonist vorapaxar bij ACS: TRACER

Tricoci P, Huang Z, Held C, Moliterno DJ, Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Aylward PE, Wallentin L, Chen E, Lokhnygina Y, Pei J, Leonardi S, Rorick TL, Kilian AM, Jennings LH, Ambrosio G, Bode C, Cequier A, Cornel JH, Diaz R, Erkan A, Huber K, Hudson MP, Jiang L, Jukema JW, Lewis BS, Lincoff AM, Montalescot G, Nicolau JC, Ogawa H, Pfisterer M, Prieto JC, Ruzyllo W, Sinnaeve PR, Storey RF, Valgimigli M, Whellan DJ, Widimsky P, Strony J, Harrington RA, Mahaffey KW; the TRACER Investigators.

N Engl J Med. 2011 Nov 13. [Epub ahead of print]

Abstract

Vorapaxar is een nieuwe orale protease-activated receptor-1 (PAR-1) antagonist die trombine-geïnduceerde activatie van bloedplaatjes remt.

Methoden

In deze multinationale, dubbel-blinde, gerandomiseerde studie, vergeleken we vorapaxar met placebo bij 12.944 patiënten die acute coronaire syndromen hadden zonder ST-elevatie. Het primaire eindpunt was een samenstelling van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct, beroerte, terugkerende ischemie met rehospitalisatie, of dringende coronaire revascularisatie.

Resultaten

Follow-up in de studie werd voortijdig beëindigd na een veiligheidsbeoordeling. Na een mediane follow-up van 502 dagen (interkwartiel range, 349-667), trad het primaire eindpunt op in 1031 van de 6473 patiënten die vorapaxar kregen versus 1102 van de 6471 patiënten die placebo kregen (Kaplan-Meier 2-jaars rate, 18,5% versus 19,9%, hazard ratio, 0.92, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,85 tot 1,01, P = 0,07). Een samenstelling van dood door cardiovasculaire oorzaken, myocardinfarct of CVA kwam voor bij 822 patiënten in de vorapaxar groep versus 910 in de placebogroep (14,7% en 16,4%, respectievelijk; hazard ratio 0,89, 95% BI, 0,81 tot 0,98; P = 0,02). Optreden van matige en ernstige bloeden was 7,2% in de vorapaxar groep en 5,2% in de placebogroep (hazard ratio, 1.35, 95% BI, 1,16 tot 1,58, P <0,001). Intracraniële bloedingspercentages waren respectievelijk 1,1% en 0,2% (hazard ratio, 3.39, 95% BI, 1,78 tot 6,45, P <0,001). Optreden van nonhemorrhagische bijwerkingen was vergelijkbaar in de twee groepen.

Conclusies

Bij patiënten met acute coronaire syndromen leidt de toevoeging van vorapaxar aan de standaard therapie niet tot een significante vermindering van het primaire samengestelde eindpunt, maar verhoogde het risico op ernstige bloedingen, inclusief intracraniële bloeding, significant.

Conclusie

Het toevoegen van vorapaxar aan de standaard therapie bij patiënten met acute coronaire syndromen verhoogde het risico op ernstige bloedingscomplicaties, inclusief intracraniële bloedingen (ICH), significant gedurende twee jaar.

Verder onderzoek is nodig om beter te begrijpen of verschillende strategieën van PAR-1 blokkade gunstig kunnen zijn voor patiënten met coronaire hartziekte.

 

Rationale

Patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-segment elevatie lopen het risico op terugkerende ischemische complicaties, ondanks de momenteel beschikbare behandelingen [1,2]. Daarom is de ontwikkeling van nieuwe plaatjesremmers van belang [3-5].
Vorapaxar is een oraal protease-activated receptor 1 (PAR-1)-antagonist die trombine geïnduceerde bloedplaatjes activering blokkeert door een mechanisme anders dan van andere beschikbare plaatjesremmers. Fase 2 studies bij patiënten die een PCI ondergaan en bij patiënten met acute coronaire syndromen zonder ST-segment elevatie op dubbele plaatjestherapie toonden dat vorapaxar in vergelijking met placebo risico op bloedingen niet significant verhoogd, terwijl een trend naar minder myocardinfarcten werd aangetoond [6, 7].
De TRACER trial (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome) onderzocht of het toevoegen van vorapaxar aan de standaard therapie superieur was aan placebo in het verminderen van recidiverende ischemische complicaties en evalueerde de veiligheid in patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segment elevatie.

Belangrijkste resultaten

Op het primaire eindpunt resulteerde de toevoeging van vorapaxar aan de standaardbehandeling in een niet-significante 8% reductie in het eerste optreden van een onderdeel van de samengestelde cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct (MI, of een hartaanval), beroerte, terugkerende ischemie met rehospitalisatie en urgente revascularisatie, met een p-waarde van p = 0.07, wat betekent dat TRACER het primaire eindpunt niet behaalde. Op het belangrijkste secundaire eindpunt verkleinde de toevoeging van vorapaxar aan de standaardbehandeling de samenstelling van CV overlijden, MI of beroerte met 11%, met een p-waarde van p = 0,02.
Optreden van bloedingen was ongeveer 40% hoger in de groep die ook vorapaxar kreeg in vergelijking met de groep die alleen standaard van zorg kreeg, en er was een drie-voudige toename in intracraniële bloedingen (1,1 procent versus 0,2 procent, p <0,001).

Referenties

1. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123(18):e426-e579. [Erratum, Circulation 2011;123(22):e627.]
2. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598-660.
3. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
4. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-15.
5. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502. [Errata, N Engl J Med 2001;345:1506, 1716.]
6. Becker RC, Moliterno DJ, Jennings LK, et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study. Lancet 2009;373:919-28.
7. Goto S, Yamaguchi T, Ikeda Y, Kato K, Yamaguchi H, Jensen P. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR-1) antagonist SCH530348 for non–ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Atheroscler Thromb 2010;17:156-64.

TRACER: Design	TRACER: Primary Endpoint
TRACER:Key Secondary Endpoint	TRACER: Selected Efficacy Outcomes
TRACER: Bleeding Endpoints	TRACER: Bleeding Outcomes
TRACER