Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

PLATO studie: Balans tussen bloedingen en effectiviteit

Literatuur - Becker RC, Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2933-44

Bloedingscomplicaties met de P2Y12 receptorantagonisten clopidogrel en ticagrelor in de PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) studie


Becker RC, Bassand JP, Budaj A, Wojdyla DM, James SK, Cornel JH, French J, Held C, Horrow J, Husted S, Lopez-Sendon J, Lassila R, Mahaffey KW, Storey RF, Harrington RA, Wallentin L.

Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2933-44. Epub 2011 Nov 16.

Editorial: No free lunches: balancing bleeding and efficacy with ticagrelor

De Lemos JA, Brilakis ES. Eur Heart J 2011;32:2919-2921

Doelen

Intensievere bloedplaatjes-gerichte therapie voor acuut coronair syndroom (ACS) kan het bloedingsrisico verhogen. Het doel van de huidige analyse was om de frequentie, klinische impact en voorspellers van ernstige en fatale bloedingscomplicaties te bepalen in de PLATO-studie.
 

Methoden en resultaten

PLATO was een gerandomiseerde, dubbelblinde, actieve controle, internationale, fase 3 klinische studie bij patiënten met ACS met acute ST elevatie en niet-ST-segment elevatie. In totaal werden 18 624 patiënten gerandomiseerd naar ofwel ticagrelor, een niet-thienopyridine antagonist, die reversibel bindt aan de bloedplaatjes P2Y12 receptor, of naar clopidogrel in aanvulling op aspirine. Patiënten gerandomiseerd naar ticagrelor en clopidogrel hadden soortgelijke frequenties van PLATO ernstige bloedingen (11,6 vs 11,2%, P = 0,43), TIMI heftige bloedingen (7,9 vs 7,7%, P = 0,56) en GUSTO ernstige bloedingen (2,9 vs 3,1%, P = 0,22). Procedure-gerelateerde bloedingsfrequenties waren eveneens vergelijkbaar. Niet-CABG heftige bloedingen (4,5 vs 3,8%, P = 0,02) en niet-procedure-gerelateerde ernstige bloedingen (3,1 vs 2,3%, P = 0,05) kwamen vaker voor in ticagrelor-behandelde patiënten, vooral na 30 dagen behandeling. Fatale bloedingen en transfusie-frequenties verschilden niet tussen de groepen. Er waren geen significante interacties voor grote bloedingen of gecombineerde lichte plus grote bloedingen tussen de behandelgroepen en bij leeftijd ≥ 75 jaar, gewicht <60 kg, regio, chronische nierziekte, een creatinineklaring <60 ml / min, aspirine dosis> 325 mg op de dag van randomisatie, pre-randomisatie toediening van clopidogrel, of een clopidogrel oplaaddosis.
 

Figuur 1
Relatieve frequentie van verschillende lokaties van niet-procedure-gerelateerde ernstige bloedingen in patienten die ticagrelor kregen in de PLATO studie

Conclusie

Ticagrelor vergeleken met clopidogrel werd in verband gebracht met vergelijkbare totale ernstige bloedingen, maar een verhoogd niet-CABG en niet-procedure-gerelateerde ernstige bloedingen, vooral na 30 dagen behandeling. Het optreden van fatale bloedingen was laag en verschilde niet tussen de groepen.

Achtergrond

In de vroege behandeling van patiënten met een acuut coronair syndroom met of zonder ST-segment elevatie wordt duale antistolling sterk aanbevolen, maar dit kan ook het risico op bloedingen verhogen [1-4]. In de PLATO-studie was ticagrelor effectiever dan clopidogrel in het verlagen van het samengestelde eindpunt van sterfte door vasculaire oorzaken, myocardinfart of stroke. Ook secundaire eindpunten, waaronder sterfte door vasculaire oorzaken, kwamen minder voor bij ticagrelor. Hoewel geen significant verschil in het optreden van PLATO totale ernstige bloedingen werd gezien, traden bloedingen niet gerelateerd aan CABG vaker op bij ticagrelor.
Om effectiviteit en veiligheid goed te kunnen afwegen, analyseerde deze studie de bloedingscomplicaties in de PLATO studie, met focus op niet-CABG-gerelateerde bloeding en de totale incidentie daarvan, ernst, tijd na behandeling, onafhankelijke voorspellers, studie-sites en geassocieerde klinische uitkomsten, inclusief sterfte.

Belangrijkste uitkomsten

Het staken van de behandeling als gevolg van niet-procedurele bloedingen kwam meer dan tweemaal vaker voor met ticagrelor dan met clopidogrel. Hoewel er geen duidelijke verschillen waren met betrekking tot fatale bloedingen, waren frequenties van non-CABG grote bloedingen hoger bij ticagrelor dan clopidogrel met zowel de PLATO-definitie [hazard ratio (HR) 1,19, 95% betrouwbaarheidsinterval interval (BI) 1.02 tot 1,38] als de TIMI definitie (HR 1.25, 95% BI +1,03 tot 1,53). Een samenstelling van grote en geringe non-CABG bloedingen vond plaats in
8,7% en 7,0% in de twee groepen (HR 1.27, 95% CI 1,14-1.42). Dit is een zeer relevant resultaat omdat ‘kleine’ bloedingen vaak veel leed voor de patiënten veroorzaken, een verlenging van de
verblijfsduur en hogere kosten voor de gezondheidszorg. De extra bloedingen leek beperkt te zijn tot spontane bloedingen (HR 1,31, 95% BI +1.08-1,60), met geen verschillen in meerdere parameters van bloeding gerelateerd aan CABG [5] en percutane coronaire interventie (PCI) [6].
De overmaat aan spontane bloedingen was vooral ten gevolge van gastrointestinale bloedingen en epistaxis, met ook een kleine toename in intracraniale bleodingen (0.34% vs 0.19%) (Figuur 1).


Conclusie

Ticagrelor liet een vergelijkbaar optreden van totale ernstige bloedingen zien in vergelijking met clopidogrel, maar een hogere frequentie van non-CABG-gerelateerde bloeidingen die na 30 dagen na randomisatie significant werd. Fatale gebeurtenissen waren ongewoon en gebeurden met vergelijkbare frequentie in beide groepen.
Overall had ticagrelor een gunstiger klinisch voordeel (een samenstelling van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct, stroke en ernstige bloeding), vooral na 30 dagen behandeling. Nader onderzoek is nodig naar het mechanisme dat ten grondslag ligt aan een hoger risico op intracraniële bloedingen bij langdurige toediening van krachtige plaatjesremmers en naar stof-specifieke risicofactoren.

Beschouwing

De definitie van bloedingen in de PLATO combineerde non-CABG en CABG-gerelateerde voorvallen, wat aanzienlijk afwijkt van andere recente antistollingsstudies die non-CABG bloeding gebruikten als primair veiligheidseindpunt. Hoewel CABG-bloeding belangrijk is, kan een focus op totale bloeding in de PLATO studie misleidend zijn in het vaststellen van de veiligheid van ticagrelor in vergelijking met clopidogrel. De CABG-bloedingsdefinitie in PLATO was wellicht te zacht-elke transfusie van meer dan 4 eenheden rode bloedcellen werd gedefinieerd als een ernstige bloeding, ongeacht de klinische gevolgen. Daardoor had een groot aantal patiënten die CABG ondergingen een ernstige bloeding. Door het combineren van ‘zachte’ CABG bloedingen met meer robuust gekarakteriseerde non-CABG bloedingen, werden belangrijke verschillen in bloedingen vertroebeld door het grote aantal CABG-gerelateerde transfusies. Non-CABG bloedingen, die minder worden beïnvloed door transfusies en die beter klinisch belangrijke uitkomsten voor de patiënt weergeven, zouden de belangrijkste focus moeten zijn voor het vergelijken van de veiligheid van beide middelen.
Het klinische voordeel wordt beperkt door de inclusie van totale CABG en non-CABG bloeding in de bloedingscalculatie.
De toename in bloedingen doet de robuuste reductie in mortaliteit echter niet teniet. Ticagrelor is daarom een mogelijke doorbraak in de behandeling van ACS.


Referenties

1. Anderson JL, et al. Randomized trial of genotype-guided vs. standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation.[see comment]. Circulation 2007;116:2563–2570.
2. Kushner FG, et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;54:2205–2241.
3. Bassand JP, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598–1660.
4. Van de Werf F, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The task force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909–2945.
5. Held C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684.
6. Cannon CP, et al; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study. Lancet 2010;375:283–293

Deel deze pagina met collega's en vrienden: