Inzichten uit EPHESUS:

Determinanten en gevolgen van variaties in de nierfunctie met een aldosteron receptor antagonist bij patiënten met hartfalen na een myocardinfarct.

Rossignol P, Cleland JG, Bhandari S, Tala S, Gustafsson F, Fay R, Lamiral Z, Dobre D, Pitt B, Zannad F.

Circulation. 2011 Nov 29.

Achtergrond

Verminderde nierfunctie is een belangrijke negatieve prognostische factor bij acuut en chronisch hartfalen (HF) [1-5], hoewel de meeste behandelingen die de prognose van patiënten met hartfalen verbeteren leiden tot een afname van de nierfunctie.
Angiotensin converting enzyme-remmers (ACE-I) en angiotensine receptor blokkers (ARB) hebben de progressie van albuminurie en / of nier dysfunctie bij verschillende patiëntenpopulaties voorkomen, maar kunnen leiden tot een acute verslechtering van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) in HF patiënten [6-9]. Mineralocorticoïde receptor antagonisten (MRA) hebben ook aangetoond proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekte te verminderen [10-12], maar hun lange termijn effect op de renale functie blijft onzeker [10, 11] en is niet gemeld bij hartfalen. De Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) heeft aangetoond dat de toevoeging van een lage dosis van de MRA eplerenone aan de standaard medische behandeling bij patiënten met een acuut hartinfarct en hartfalen met linker ventrikel systolische dysfunctie de overleving met 15% verbeterde met reducties van de cardiovasculaire sterfte, plotse dood en hospitalisatie voor hartfalen [13]. Het doel van deze analyse was om de korte en lange termijn effecten van eplerenone op de nierfunctie te beschrijven en de determinanten en
klinische betekenis van veranderingen in de nierfunctie in de EPHESUS populatie te onderzoeken.

Belangrijkste resultaten

Gedurende de eerste 24 maanden follow-up nam de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) geleidelijk af in alle patiënten.
De veranderingen vanaf baseline waren -4,6 ± 0,9 en -2,7 ± 0. 9 ml/min/1.73m² in de
eplerenone (p <0,0001) en placebo (p = 0,002) groepen. Het gemiddelde verschil tussen eplerenone en placebo tijdens de 24-maanden follow-up was -1,4 ± 0,3 ml/min/1.73m² (p <0,0001, Figuur 1A). Dit verschil leek al in de eerste maand van de behandeling (baseline eGFR verschil: -1,3 ± 0,4 ml/min/1.73m², p = 0,0006) en bleef bestaan gedurende de hele studie.
Na deze aanvankelijke daling waren de gemiddelde jaarlijkse veranderingen in EGFR (berekend tussen maand 1 maand en 24) vergelijkbaar in beide groepen (eplerenone versus placebo: -2,7 versus -1,8 ml/min/1.73 m2/jaar, p = 0,34).

Conclusie

Voor patiënten met linker ventrikel systolische disfunctie met of met een hoog risico op
hartfalen in de post-infarct setting bieden deze data belangrijke pathofysiologische inzichten
in vroege veranderingen in de nierfunctie. Het toevoegen van eplerenone aan de standaard zorg verbetert de uitkomst in dergelijke patiënten zelfs bij een matige vermindering van de eGFR, ondanks het veroorzaken van een iets grotere vroege vermindering van de EGFR. Eplerenone bracht geen verandering teweeg in de gebruikelijke lange termijn daling in de nierfunctie die optreedt in deze oudere bevolking.
.

Abstract

BACKGROUND:

We evaluated the effect of the selective mineralocorticoid receptor antagonist, eplerenone, on renal function and the interaction between changes in renal function and subsequent cardiovascular (CV) outcomes, in patients with heart failure (HF) and left ventricular systolic dysfunction due to an acute myocardial infarction (AMI) in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS).

METHODS AND RESULTS:

Serial changes in estimated glomerular filtration rate (eGFR) were available in 5792 patients during a 24-month follow-up. Patients assigned to eplerenone had a decline in eGFR with an adjusted mean difference of -1.4±0.3 ml/min/1.73m(2) compared with placebo (p<0.0001), an effect that appeared within the first month (-1.3±0.4 ml/min/1.73m(2)) and persisted throughout the study. Overall, 914 patients experienced a decline in eGFR > 20% in the first month, respectively 16.9% and 14.7% in the eplerenone and placebo groups (OR=1.15[1.02-1.30]; p=0.017). In multivariate analyses, determinants of this early decline in eGFR were female sex, age ≥ 65 yr, smoking, left ventricular ejection fraction < 35%, eplerenone and loop diuretic use. An early decline in eGFR by > 20% was associated with worse CV outcomes, independent of baseline eGFR and of the use of eplerenone which retained its prognostic benefits even under these circumstances.

CONCLUSIONS:

In patients with HF after AMI and receiving standard medical care, an early decline in eGFR is not uncommon and is associated with poor long-term outcome. Eplerenone induced a moderately more frequent early decline in eGFR, which did not affect its clinical benefit on CV outcomes.

---

EPHESUS: 2-jaars veranderingen in eGFRalle patiënten	EPHESUS: 2-jaars veranderingen in eGFR2- jaars overlevenden
EPHESUS: Factoren geassocieerd met daling in nierfunctie

Referenties

1. Hillege HL, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000;102:203-210.
2. Hillege HL, et al. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure. Circulation. 2006;113:671-678.
3. Damman K, et al. Worsening renal function and prognosis in heart failure: Systematic review and meta-analysis. J Card Fail. 2007;13:599-608.
4. Metra M et al. Worsening renal function in patients hospitalised for acute heart failure: Clinical implications and prognostic significance. Eur J Heart Fail. 2008;10:188-195.
5. Jose P, et al. Increase in creatinine and cardiovascular risk in patients with systolic dysfunction after myocardial infarction. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2886-2891.
6. Anand IS, et al. Proteinuria, chronic kidney disease, and the effect of an angiotensin receptor blocker in addition to an angiotensin converting enzyme inhibitor in patients with moderate to severe heart failure. Circulation.2009;120:1577-1584.
7. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the cooperative north scandinavian enalapril survival study (consensus). The consensus trial study group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.
8. Phillips CO, et al. Adverse effects of combination angiotensin ii receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction: A quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch Intern Med. 2007;167:1930-1936.
9. Blankstein R, Bakris GL. Changes in kidney function following heart failure treatment: Focus on renin-angiotensin system blockade. Heart Fail Clin. 2008;4:425-438.
10. Bomback AS, et al. Change in proteinuria after adding aldosterone blockers to ace inhibitors or angiotensin receptor blockers in ckd: A systematic review. Am J Kidney Dis. 2008;51:199-211.
11. Navaneethan SD, et al. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev.2009:CD007004.
12. Bianchi S, et al. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;70:2116-2123.
13. Pitt B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.