Dabigatran: nieuwe data voor risico op MI / ACS

Literatuur - Uchino K et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 9

Dabigatran association with higher risk of acute coronary events.

Meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials

Uchino K et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 9. [Epub ahead of print]

Achtergrond

Het antistollingsmiddel dabigatran is geïndiceerd voor preventie van veneuze trombo-embolieën na een knie- of heupvervangende operatie en ter preventie van een CVA en systemische embolie bij patiënten met boezemfibrilleren (AF) zonder klepafwijkingen.
In de RE-LY studie (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) werden meer dan 18.000 patiënten met AF gevolgd en werd de veiligheid en effectiviteit van dabigatran vergeleken met die van warfarine bij het voorkomen van stroke en systemische embolie gedurende gemiddeld 2 jaar. Er werd een significante afname in stroke en systemische embolie (34%) waargenomen in de groep die dabigatran 150 mg bid kreeg, maar ook werd een significante relatieve toename in myocardinfarct (MI) van 38% gemeld (RR 1.38, 95% CI 1.00-1.91, P=.048) [1].
In een daarop volgende review werden extra gevallen van stroke, bloedingen en MI gemeld; de herziene resultaten lieten niet langer een significant hoger risico op MI zien bij gebruik van dabigatran (toename van 27%, RR 1.27, 95% CI 0.94-1.71; P=.12). [2].
Dabigatran is ook onderzocht voor de behandeling van acute VTE, VTE profylaxe na gewrichtsvervanging, en het acuut coronair syndroom (ACS) in non-inferiority gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's).
In deze meta-analyse werd het risico op MI of ACS bij gebruik van dabigatran geëvalueerd voor de verschillende klinische indicaties en ten opzichte van verschillende controle-armen.

Belangrijkste resultaten

Op basis van 7 studies bleek dabigatran significant geassocieerd te zijn met een hoger risico op MI of ACS dan gezien werd in de controlegroepen.
De relatieve toename van risico’s ten opzichte van de vergeleken medicijnen varieerde van 27 procent tot 33%, maar de absolute toename in risico op een hartaanval was slechts 0.27%. Uit de meta-analyse bleek ook dat sterfte minder voor kwam bij patiënten die dabigatran kregen dan bij die in de controlegroepen (4,83% versus 5,0%, respectievelijk).

Conclusie

Het gebruik van dabigatran is geassocieerd met een hoger risico op MI of ACS. De overall balans van voordelen en risico bij het gebruik van dabigatran lijkt gunstig te zijn bij patiënten met atriumfibrilleren door het verminderen van ischemische beroerte. Artsen moeten de mogelijkheid van ernstige schadelijke cardiovasculaire effecten overwegen bij het gebruik van dabigatran, vooral bij patiënten met verhoogd risico op MI of ACS.
Deze meta-analyse benadrukt het belang van continue data-verzameling na goedkeuring van geneesmiddelen.

Abstract

BACKGROUND:
The original RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) trial suggested a small increased risk of myocardial infarction (MI) with the use of dabigatran etexilate vs warfarin in patients with atrial fibrillation. We systematically evaluated the risk of MI or acute coronary syndrome (ACS) with the use of dabigatran.

METHODS:
We searched PubMed, Scopus, and the Web of Science for randomized controlled trials of dabigatran that reported on MI or ACS as secondary outcomes. The fixed-effects Mantel-Haenszel (M-H) test was used to evaluate the effect of dabigatran on MI or ACS. We expressed the associations as odds ratios (ORs) and their 95% CIs.

RESULTS:
Seven trials were selected (N = 30 514), including 2 studies of stroke prophylaxis in atrial fibrillation, 1 in acute venous thromboembolism, 1 in ACS, and 3 of short-term prophylaxis of deep venous thrombosis. Control arms included warfarin, enoxaparin, or placebo administration. Dabigatran was significantly associated with a higher risk of MI or ACS than that seen with agents used in the control group (dabigatran, 237 of 20 000 [1.19%] vs control, 83 of 10 514 [0.79%]; OR(M-H), 1.33; 95% CI, 1.03-1.71; P = .03). The risk of MI or ACS was similar when using revised RE-LY trial results (OR(M-H), 1.27; 95% CI, 1.00-1.61; P = .05) or after exclusion of short-term trials (OR(M-H), 1.33; 95% CI, 1.03-1.72; P = .03). Risks were not heterogeneous for all analyses (I(2) = 0%; P ≥ .30) and were consistent using different methods and measures of association.

CONCLUSIONS:
Dabigatran is associated with an increased risk of MI or ACS in a broad spectrum of patients when tested against different controls. Clinicians should consider the potential of these serious harmful cardiovascular effects with use of dabigatran.

Referenties

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RELY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [published correction appears in N Engl JMed. 2010;363(19):1877]. N Engl JMed. 2009; 361(12):1139-1151.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Randomized Evaluation of Longterm Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-1876.