PLATO: Protonpompremmers en clopidogrel of ticagrelor: invloed op CV uitkomst

Protonpompremmers bij gebruik van clopidogrel of ticagrelor: invloed op CV uitkomst (PLATO-studie)

Goodman SG, Clare R, et al.

Circulation. 2012 Jan 18.

Achtergrond

Verschillende farmacodynamische studies hebben aangetoond dat sommige protonpompremmers (PPIs) de remming van plaatjesaggregatie die met behandeling met clopidogrel wordt bereikt kan verminderen [1-8]. Dit kan gebeuren bij PPIs die het cytochroom P450 2C19 iso-enzym kunnen remmen, dat een belangrijke rol speelt bij de omzetting van clopidogrel in zijn actieve metaboliet [2,8,9]. Van ticagrelor is geen interactie met PPIs bekend [10].
In deze studie werd de relatie bekeken tussen het gebruik van PPIs en cardiovasculaire uitkomsten in patiënten met ACS gerandomiseerd naar clopidogrel of ticagrelor in een niet-gerandomiseerde subgroep analyse van de PLATO studie (PLATelet inhibition and patient Outcomes trial).

Belangrijkste resultaten

Voor patiënten gerandomiseerd op clopidogrel was de Kaplan-Meier rate van het primaire eindpunt 13,0% voor individuen op een PPI ten tijde van randomisatie (n = 3255) en 10,9% voor degenen die geen PPI gebruikten (n = 6041) (niet-gecorrigeerde HR 1.22, 95% CI 1.08-1.39).
Voor patiënten gerandomiseerd op ticagrelor trad het primaire eindpunt op bij 11,0% voor individuen op een PPI (n = 3284) en 9,2% voor degenen die geen PPI gebruikten (n = 6040) (niet-gecorrigeerde HR 1.23, 95% CI 1,07 tot 1,41).

---

Onaangepaste cumulatieve Kaplan-Meier schattingen van de tijd tot het eerste optreden van het primaire eindpunt (cardiovasculaire dood, hartinfarct of beroerte) door follow-up per gerandomiseerde behandeling en gebruik van protonpompremmer (PPI

Conclusie

Gebruik van een PPI was geassocieerd met een hogere frequentie CV events, zowel bij patiënten gerandomiseerd naar clopidogrel als naar ticagrelor. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door verschillen in baseline kenmerken, waarbij gebruik van een PPI eerder als een marker dan als een oorzaak voor de hogere frequentie kan worden gebruikt. Op basis van de beperkingen van niet-gerandomiseerde vergelijkingen kan op basis van deze bevindingen niet worden geadviseerd om PPI gebruik tijdens therapie met clopidogrel of ticagrelor te vermijden.

Abstract

BACKGROUND:

The clinical significance of the interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors (PPI) remains unclear.

METHODS AND RESULTS:

We examined the relationship between PPI use and 1-year cardiovascular (CV) events (CV death, myocardial infarction, or stroke) in acute coronary syndrome (ACS) patients randomized to clopidogrel or ticagrelor in a pre-specified, non-randomized subgroup analysis of the PLATO trial. The primary endpoint rates were higher for individuals on a PPI (n=6539) compared to those not on a PPI (n=12060) at randomization in both the clopidogrel (13.0% vs. 10.9%, adjusted hazard ratio [HR] 1.20, 95% confidence interval [CI] 1.04-1.38) and ticagrelor (11.0% vs. 9.2%, HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45) groups. Patients on non-PPI gastrointestinal (GI) drugs had similar primary endpoint rates compared to those on a PPI (PPI vs. non-PPI GI treatment: clopidogrel HR 0.98, 95% CI 0.79-1.23; ticagrelor HR 0.89, 95% CI 0.73-1.10). In contrast, patients on no gastric therapy had a significantly lower primary endpoint rate (PPI vs. no GI treatment: clopidogrel HR 1.29, 95% CI 1.12-1.49; ticagrelor HR 1.30, 95% CI 1.14-1.49).

CONCLUSIONS:

The use of a PPI was independently associated with a higher rate of CV events in ACS patients receiving clopidogrel. However, a similar association was observed between CV events and PPI use during ticagrelor treatment and with other non-PPI GI treatment. Therefore, in the PLATO trial, the association between PPI use and adverse events may be due to confounding, with PPI use more of a marker for, than a cause of, higher rates of CV events.

Referenties

1. Gilard M, Arnaud B, et al. Influence of Omeprazole on the Antiplatelet Action of Clopidogrel Associated With Aspirin: The Randomized, Double-Blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) Study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60.
2. Small DS, Farid NA, et al. Effects of the Proton Pump Inhibitor Lansoprazole on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Prasugrel and Clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008;48:475-84.
3. Sibbing D, Morath T, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:607-9.
4. Siller-Matula JM, Spiel AO, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148.e1-5.
5. Cuisset T, Frere C, et al. Comparison of Omeprazole and Pantoprazole Influence on a High 150-mg Clopidogrel Maintenance Dose: The PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) Prospective Randomized Study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1149-53.
6. Gilard M, Arnaud B, et al. Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006;4:2508-9.
7. Ferreiro JL, Ueno M, et al. Pharmacodynamic Effects of Concomitant Versus Staggered Clopidogrel and Omeprazole Intake: Results of a Prospective Randomized Crossover Study. Circ Cardiovasc Interv 2010;3:436-41.
8. Angiolillo DJ, Gibson CM, et al. Differential Effects of Omeprazole and Pantoprazole on the Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Clopidogrel in Healthy Subjects: Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Comparison Studies. Clin Pharmacol Ther 2011;89:65-74.
9. Li XQ, Andersson TB, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoparzole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004;32:821-7.
10. Storey RF, Angiolillo DJ, et al. Inhibitory Effects of Ticagrelor Compared With Clopidogrel on Platelet Function in Patients With Acute Coronary Syndromes: The PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET Substudy. J Am Coll Cardiol 2010;56:1456-62