Het effect van een gecombineerde behandeling met aliskiren en blokkers van het renine-angiotensine systeem op hyperkaliëmie en acute nierschade: systematische review en meta-analyse.
 

Harel Z, Gilbert C, Wald R, Bell C, Perl J, Juurlink D, Beyene J, Shah PS.

BMJ. 2012 Jan 9;344:e42. doi: 10.1136/bmj.e42.

Achtergrond

Angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers en angiotensine receptor blokkers kunnen gebruikt worden om het renine-angiotensine systeem te blokkeren bij congestief hartfalen, hypertensie en proteïnurie [1,2]. Het renine-angiotensine systeem kan op meerdere plaatsen worden geblokkeerd, maar dit kan leiden tot significante toxiciteit, zoals hyperkaliëmie en acute nierschade [3-6].
Omdat aliskiren ook het renine-angiotensine-systeem blokkeert, kan dit leiden tot vergelijkbare schadelijke effecten bij gebruik in combinatie met ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers.
In deze meta-analyse wordt het risico van acute nierschade en hyperkaliëmie geanalyseerd als verschillende blokkers van het renine-angiotensine systeem worden gecombineerd.

Belangrijkste resultaten

10 studies rapporteerden over de uitkomst van hyperkaliëmie. Het risico van hyperkaliëmie was significant hoger bij de deelnemers die aliskiren kregen in combinatie met een ACE-remmer of angiotensine receptor blokker dan bij die welke ACE-remmer of angiotensine receptor blokker monotherapie kregen(relatief risico 1,58, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,24 tot 2,02; risicoverschil 0,02, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0,01 tot 0,04). Ook het risico van hyperkaliëmie bij gecombineerd gebruik van aliskiren en een ACE-remmer of angiotensine receptor blokker vergeleken met aliskiren monotherapie was aanzienlijk hoger (relatief risico 1,67, 1,01 tot 2,79; risicoverschil 0,02 0,03 tot 0,01).

Acute nierschade werd gemeld als uitkomstmaat in 8 studies. Het risico van acute nierschade nam niet significant toe onder de deelnemers die aliskiren kregen in combinatie met een ACE-remmer of angiotensine receptor blokker ten opzichte van die ACE-remmer of angiotensine-receptor blokker monotherapie kregen (relatief risico 1,14, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,68 tot 1,89) of aliskiren monotherapie (0,80, 0,31 tot 2,04).

Conclusie

Het gebruik van aliskiren in combinatie met ACE-remmers of angiotensine receptor blokkers is geassocieerd met een significant verhoogd risico van hyperkaliëmie in vergelijking met monotherapie met ACE-remmers of angiotensine receptor blokkers. Er werd geen effect gevonden van de combinatietherapie op het risico van acute nierschade.

Redactioneel commentaar [7]

Een belangrijke boodschap van deze studie is dat het gebruik van een combinatie van aliskiren en een ACE-remmer of ARB het risico op hyperkaliëmie verhoogt. Deze studie toonde geen duidelijk verband tussen het risico van hyperkaliëmie en de klinische toestand van de patiënt. Het is daarom niet duidelijk of artsen voorzichtig moet zijn bij het voorschrijven van gecombineerde behandeling in de subgroep van patiënten met hypertensie, maar geen andere risicofactoren voor hyperkaliëmie. Een ander nadeel is dat ACE-remmers en ARB's samen werden beschouwd als een enkele klasse, wat het nut van de bevindingen van de studie vanuit een farmacologische perspectief vermindert, omdat de twee klassen uiteenlopende effecten hebben op angiotensine II-concentraties en-receptor bezetting, en de effecten daarvan ook kunnen verschillen in combinatie met aliskiren. Ten slotte is het niet duidelijk of de patiënten in de verschillende studies representatief zijn voor de populatie van patiënten met hypertensie. De risico-inschattingen van de huidige meta-analyse geven mogelijk niet nauwkeurig het risico in "real life" weer -het risico op ontwikkeling van ernstige hyperkaliëmie kan mogelijk nog groter zijn.

De ALTITUDE studie, die werd ontworpen om te onderzoeken of dubbele blokkade met aliskiren in combinatie met een ACE-remmer of ARB morbiditeit en mortaliteit in een breed scala van hoog risico patiënten met type 2 diabetes zou verminderen[8], werd voortijdig gestopt in december 2011. De data safety monitoring board van de studie raadde voortzetting van de studie af, omdat bij de actieve behandelingsgroep een toegenomen incidentie van niet-fatale beroerte, niercomplicaties, hyperkaliëmie en hypotensie optrad gedurende 18 tot 24 maanden follow-up. De commissie concludeerde dat patiënten waarschijnlijk niet profiteerden van aliskiren bovenop de standaard behandeling met antihypertensiva.

Samenvattend moeten clinici het gebruik van een combinatie van renine-angiotensine systeem blokkers vermijden bij patiënten met een hoog risico en uiterst voorzichtig zijn bij het gebruik van combinatietherapie bij laag-risico patiënten. Toekomstige studies moeten zich concentreren op hoe de verschillende renine-angiotensine systeem blokkers op elkaar inwerken en in welke soorten patiënten de combinatie veilig kan worden gebruikt.

Referenties

1. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:542-51.

2. Alfie J, Aparicio LS, Waisman GD. Current strategies to achieve further cardiac and renal protection through enhanced renin-angiotensin-aldosterone system inhibition. Rev Recent Clin Trials 2011;6:134-46.

3. MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A, Knoll GA, Jaffey J, Clark HD. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis 2006;48:8-20.

4. Phillips CO, Kashani A, Ko DK, Francis G, Krumholz HM. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction: a quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch Intern Med 2007;167:1930-6.

5. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547-53.

6. Berl T. Review: renal protection by inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009;10:1-8.

7. De Leeuw PW. Dual renin-angiotensin system blockade. BMJ. 2012 Feb 1;344:e656. doi: 10.1136/bmj.e656.

8. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, et al. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663-71.

Abstract

OBJECTIVE: To examine the safety of using aliskiren combined with agents used to block the renin-angiotensin system.
DESIGN: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
DATA SOURCES: Medline, Embase, the Cochrane Library, and two trial registries, published up to 7 May 2011.
STUDY SELECTION: Published and unpublished randomised controlled trials that compared combined treatment using aliskiren and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers with monotherapy using these agents for at least four weeks and that provided numerical data on the adverse event outcomes of hyperkalaemia and acute kidney injury. A random effects model was used to calculate pooled risk ratios and 95% confidence intervals for these outcomes.
RESULTS: 10 randomised controlled studies (4814 participants) were included in the analysis. Combination therapy with aliskiren and angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers significantly increased the risk of hyperkalaemia compared with monotherapy using angiotensin converting enzymes or angiotensin receptor blockers (relative risk 1.58, 95% confidence interval 1.24 to 2.02) or aliskiren alone (1.67, 1.01 to 2.79). The risk of acute kidney injury did not differ significantly between the combined therapy and monotherapy groups (1.14, 0.68 to 1.89).
CONCLUSION: Use of aliskiren in combination with angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers is associated with an increased risk for hyperkalaemia. The combined use of these agents warrants careful monitoring of serum potassium levels.