Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for the Treatment of Patients With Heart Failure

Proposal of a Novel Mechanism of Action

 
Packer M, Anker SD, Butler J, et al.
JAMA cardiol 2017; [Epub ahead of print]
 

Speciale communicatie

 

De manier waarop het cardiovasculaire voordeel dat recent geobserveerd is met anti-diabetische middelen (GLP-1 agonisten, SGLT2i) wordt behaald, verschilt tussen klassen middelen [1-3]. Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmers zijn de enige klasse middelen waarvan is gerapporteerd dat het het risico op cardiovasculaire events voornamelijk verlaagd door reductie van ontwikkeling of progressie van hartfalen (HF), maar niet door reductie van risico op myocardinfarct of stroke (EMPA-REG OUTCOME trial met empagliflozine) [1,4]. Helaas was niet gekeken of dit invloed had op HF met verminderde (HFrEF), behouden ejectiefractie (HFpEF), of beide. Een klasse-effect kan nog niet worden bevestigd, omdat data met de SGLT2 remmers canagliflozine en dapagliflozine niet voldoende zijn om hier iets over te zeggen [5,6].
 

Hoe hebben SGLT2 remmers effect op HF?

Wanneer goed gekeken wordt naar data uit grote gerandomiseerde studies, kan het voordeel van SGLT2 remmers op HF niet verklaard worden door een verbeterde glycemische regulatie. Een hypothese kan echter zijn dat het een gevolg is van het diuretische effect. Het is bekend dat diuretica, alsmede SGLT2 remmers, het urine volume verhogen en langdurig de systolische bloeddruk verlagen. Maar, hoewel diuretica vrijwel niet het plasmavolume en lichaamsgewicht veranderen, en gepaard gaan met kaliumdepletie en verslechterende nierfunctie, reduceren SGLT2 remmers wel aanhoudend het plasmavolume en lichaamsgewicht, resulteren zij in hemoconcentratie en verbeterde nierfunctie. Dit betekent dat zij niet simpelweg als diuretica fungeren om HF te voorkomen.
 

Een hypothese: effect op de natrium-waterstofuitwisseling 

Een verklaring van het positieve effect van SGLT2 remmers op de nierfunctie is de verstoorde interactie van SGLT2 met de natrium-waterstofuitwisselaar (NHE) 3. Deze uitwisselaar is primair verantwoordelijk voor het merendeel van tubulaire reabsorptie van natrium na filtratie en de activiteit hiervan is verhoogd in patiënten met HF. Het is aangetoond dat SGLT2 remmers de functies van NHE3 verstoren, omdat de excretie van bicarbonaat is verhoogd na SGLT2 remming, alsmede het risico op acidose [7-9]. Mechanismen die zorgen voor verhoogde natriurese door NHE3-remming kunnen versterkt worden door een blokkade van reabsorptie van natrium in andere delen van de nieren, zoals door loopdiuretica en mineralocorticoïde receptor antagonisten (MRA’s) die routinematig worden voorgeschreven bij HF-patiënten. Er wordt verwacht dat de resulterende afname in intravasculair volume leidt tot belangrijke kortdurende en langdurende afnames in cardiale wandbeweging, met opvolgend gunstig effect op de ontwikkeling en progressie van HF.
 

Directe effecten natrium-waterstofuitwisseling in het hart

In experimentele HF-modellen, is ook in het hart de NHE activiteit verhoogd, wat voldoende zou zijn voor het verhogen van de intracellulaire natriumconcentratie in cardiomyocyten en daarmee het intracellulaire calcium verhoogd, wat leidt tot beschadiging van cardiomyocyten. Hoewel SGLT2 niet tot expressie komt in het menselijk hart, remt empagliflozin de natrium-waterstofuitwisseling en verlaagt het intracellulair calcium [10]. Ook vertraagt inhibitie van SGLT2 de ontwikkeling en progressie van cardiale hypertrofie en cardiomyopathie in experimentele modellen. Intracellulair calcium werd niet verlaagd wanneer de NHE eerst werd geblokkeerd met een ander middel. De cardiale voordelen van NHE inhibitie zijn aangetoond in een groot aantal experimentele modellen.
Daarnaast zijn de voordelen van het diureticum spironolacton bij patiënten met HFrEF of HFpEF mogelijk ook mede mogelijk gemaakt door remming van de natrium-waterstof uitwisselingsmechanismen in de grote vaten [11].
 

Conclusie

Het lijkt dat reductie van HF risico door SGLT2 remmers, onafhankelijk is van effecten op glycemische regulatie en niet op dezelfde manier wordt bereikt als met diuretica. In plaats daarvan worden de gunstige effecten van SGLT2 remmers mogelijk primair veroorzaakt door het remmende effect op natrium-waterstofuitwisseling in zowel de nieren als het hart.
 
Vind deze publicatie online op JAMA cardiol
 

Referenties

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
2. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
4. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al; EMPA-REG OUTCOME® trial investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk. Eur Heart J. 2016;37(19):1526-1534
5. Saad M, Mahmoud AN, Elgendy IY, et al. Cardiovascular outcomes with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type II diabetes mellitus. Int J Cardiol. 2017;228:352-358.
6. Wu JH, Foote C, Blomster J, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(5):411-419.
7. Pessoa TD, Campos LC, Carraro-Lacroix L, Girardi AC, Malnic G. Functional role of glucose metabolism, osmotic stress, and sodium-glucose cotransporter isoform-mediated transport on Na+/H+ exchanger isoform 3 activity in the renal proximal tubule. J AmSoc Nephrol. 2014;25(9):2028-2039.
8. Fu Y, Gerasimova M, Mayoux E, et al. SGLT2 inhibitor empagliflozin increases renal NHE3 phosphorylation in diabetic Akita mice [abstract 132]. Diabetes. 2014;63(suppl 1):A132
9. Modi A, Agrawal A, Morgan F. Euglycemic diabetic ketoacidosis. Curr Diabetes Rev. In press.
10. Baartscheer A, Schumacher CA,Wüst RC, et al. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia. 2017;60(3):568-573.
11. Carreño JE, Verdugo FJ, Contreras F, et al. Spironolactone inhibits the activity of the Na+/H+ exchanger in the aorta of mineralocorticoid-induced hypertensive rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):1225-1231.