Determinants and clinical outcome of uptitration of ACE-inhibitors and beta-blockers in patients with heart failure: a prospective European study

 
Ouwerkerk W, Voors AA, Anker SD, et al.
European Heart Journal 2017; published online ahead of print
 

Introductie en methoden

Op basis van relevante gerandomiseerde studies, bevelen de ESC richtlijnen voor de behandeling van hartfalen (HF) aan om op te titreren naar een maximale tolereerbare dosering bètablokkers en ACE-inhibitors (ACEi) of ARB’s, wanneer ACEi’s niet worden getolereerd. In de dagelijkse praktijk behalen veel patiënten als gevolg van verschillende redenen echter niet de aanbevolen dosering. Dit komt bijvoorbeeld door lage bloeddruk en/of hartfrequentie (HR), slecht functionerende nieren en verstoring van elektrolyten, of vanwege inadequate therapietrouw [3,4].
 
De BIOSTAT-CHF is een Europees project ontworpen om profielen van HF-patiënten te bepalen die wel of niet reageren op aanbevolen therapieën. In de huidige analyse werden voorspellers, redenen en klinische uitkomsten geëvalueerd van patiënten die niet de aanbevolen behandeldosering van ACEi/ARBs en bètablokkers behaalden.
Daarvoor werd data van meer dan 2500 patiënten met nieuw ontwikkeld of verslechterend HF bestudeerd. De diagnose werd bevestigd met een LVEF ≤40% of met BNP waardes >400 pg/ml en/of NT-proBNP plasmaniveaus >2000 pg/ml. Overige inclusiecriteria waren ≥40 mg/dag furosemide of vergelijkbare therapie ten tijde van inclusie, alsmede het niet eerder behandeld zijn met ACEi/ARBs en bètablokkers of lage dosering (≤50% van het target) van deze middelen ten tijden van inclusie. ACEi/ARBS en bètablokkers werden binnen 3 maanden opgetitreerd en alleen patiënten die het einde van deze periode behaalden, werden in de analyse geïncludeerd.
 

Belangrijkste resultaten

• Slechts 22% van de patiënten bereikte de aanbevolen dosering ACEi/ARBs en 12% de bètablokker dosering.
• Onafhankelijke voorspellers voor het bereiken van de aanbevolen dosering ACEi/ARBs waren vrouwelijke geslacht, land van inclusie, lagere BMI en eGFR en hogere alkaline fosfatase waardes. Voorspellers op dit vlak van bètablokkers waren hogere leeftijd, land van inclusie, lagere HR en diastolische bloeddruk, en meerdere tekenen van congestie.
• Binnen Europa waren duidelijke verschillen wat betreft optitreren van dosering. Bereikte ACEi/ARB en bètablokker doseringen waren lager in zuid en midden Europese landen en hoger in de Scandinavische landen.
• Na correctie voor indicatie, hadden patiënten die 0% en 1-49% van de aanbevolen ACEi/ARB doseringen behaalden een hoger risico op mortaliteit (respectievelijk HR 1.76, 95% CI 1.54-1.98 en HR 1.50, 95% CI 1.33-1.67) en op het samengestelde eindpunt sterfte en/of HF hospitalisatie (respectievelijk HR 1.77, 95% CI 1.61-1.94 en 1.23, 95% CI 1.09-1.36).
• Patiënten die tussen de 50% en 99% van de aanbevolen dosering ACEi/ARBs behaalden, hadden een vergelijkbaar risico op sterfte en het samengestelde eindpunt dan degenen die ≥100% van de aanbevolen dosering behaalden (respectievelijk HR 0.82, 95% CI 0.62-1.02 en HR 0.86, 95% CI 0.71-1.00).
• Patiënten die 0% en 1-49% van de aanbevolen dosering bètablokkers behaalden, hadden een hoger risico op sterfte (respectievelijk HR 2.41, 95% CI 2.13-2.86 en HR 1.91, 95% CI 1.74-2.08) en een lager risico op het samengestelde eindpunt (respectievelijk HR 1.51, 95% CI 1.29-1.72 en HR 1.27, 95% CI 1.15-1.39).
• Patiënten die 50-99% van de aanbevolen dosering bètablokkers behaalden, hadden een vergelijkbaar risico op het samengestelde eindpunt (HR 1.04, 95% CI 0.89-1.20) dan degenen die ≥100% van de aanbevolen dosering behaalden, maar een verhoogd risico op sterfte (HR 1.29, 95% CI 1.07-1.51).
• Patiënten die de aanbevolen dosering ACEi/ARBs niet haalden vanwege intolerantie door symptomen, bijwerkingen of niet-cardiaal slecht functioneren van organen, hadden de hoogste frequentie morbiditeit (HR 1.72, 95% CI 1.43-2.01), terwijl de HR voor ‘vanwege andere redenen’ 1.46 was (95% CI 1.19-1.73, P=0.1457).
• Patiënten die de aanbevolen dosering bètablokkers niet haalden vanwege intolerantie door symptomen, bijwerkingen of niet-cardiaal slecht functioneren van organen, hadden een verhoogd risico op mortaliteit (HR 1.70, 95% CI 1.36-2.05), terwijl dit risico niet verhoogd was in patiënten die het niet bereikten ‘vanwege andere redenen’ (HR 1.18, 95% CI 0.86-1.50, P=0.0001).

 

Conclusie

In de BIOSTAT-CHF studie was het bereiken van minder dan 50% van de aanbevolen ACEi/ARB of bètablokker doseringen geassocieerd met slechtere overlevingscijfers. Patiënten die deze aanbevolen hoeveelheid niet haalden als gevolg van intolerantie, hadden een lagere kans op overleving dan degenen die het target niet haalden vanwege andere redenen. Deze resultaten ondersteunen het navolgen van de ESC richtlijnen voor HF therapie, waarbij maximaal tolereerbare doseringen van ACEi/ARBs en bètablokkers worden aanbevolen.
 
Vind deze publicatie online op Eur Heart J
 

Referenties

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2016;10.
2. Garg R, Yusuf S, Bussmann WD, et al. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA J Am Med Assoc 1995;273:1450.
3. Cleland JG. Contemporary management of heart failure in clinical practice. Heart 2002;88:Suppl 2 ii5-8.
4. Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. The EuroHeart Failure Survey programme–a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003;24:464–474.
5. Voors AA, Anker SD, Cleland JG, et al. A systems biology study to tailored treatment in chronic heart failure: rationale, design, and baseline characteristics of BIOSTAT-CHF. Eur J Heart Fail 2016;18:716–726.