Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes

 
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al, for the CANVAS Program Collaborative Group
NEJM 2017; published online ahead of print
 

Achtergrond

SGLT2 remmers hebben gunstige effecten op glycemie, bloeddruk, lichaamsgewicht, intrarenale hemodynamica, en albuminurie, en mogelijk verminderen ze ook het risico op ernstige CV complicaties, nierziekte en sterfte [1-3].
Het CANVAS programma bestond uit 2 studies: de Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) was opgezet om CV veiligheid te evalueren, inclusief nier- en andere veiligheidsuitkomsten, zoals genito-urinaire infectie, diabetische ketoacidose, en botbreuken. CANVAS–Renal (CANVAS-R) werd opgeet als tweede, CANVAS-achtige trial met een vergelijkbare studie-opzet als CANVAS, om tegelijk met CANVAS geanalyseerd te worden, om te voldoen aan een post-approval CV veiligheidsverplichting aan regulerende instanties. CANVAS-R bepaalde daarom ook de effecten op albuminurie.
Dit is een geïntegreerde analyse van CANVAS (n=4330) en CANVAS-R (n=5812) van data van T2DM patienten met verhoogd CV risico, gerandomiseerd naar canagliflozine (300 of 100 mg in CANVAS, 100 mg in CANVAS-R) of placebo, in aanvulling op achtergrondtherapie [4-6]. Patiënten werden gevolgd voor gemiddeld 295.9 weken in CANVAS en gemiddeld 108.0 weken in CANVAS-R.
 

Main results

• Ten opzichte van placebo, bleek canagliflozine geassocieerd met significant minder primair eindpunt-events (CV sterfte, niet-fataal MI, of niet-fatale beroerte): 26.9 vs. 31.5 deelnemers per 1000 persoonsjaren (PY) (HR: 0.86; 95%CI: 0.75-0.97; P<0.001 voor non-inferieuriteit; P = 0.02 voor superioriteit).
• Aangezien geen superioriteit werd gezien voor het eerste secundaire eindpunt in de test-volgorde (sterfte door alle oorzaken), werden schattingen voor deze eindpunten, inclusief sterfte door alle oorzaken (HR: 0.87; 95%CI: 0.74-1.01) en CV sterfte (HR: 0.87; 95%CI: 0.72-1.06), niet significant beschouwd.
• Progressie van albuminurie kwam minder vaak voor in de canagliflozinegroep ten opzichte van de placebogroep (89.4 vs. 128.7 deelnemers per 1000 PY; HR: 0.73; 95%CI: 0.67-0.79). Regressie van albuminurie kwam vaker voor in de canagliflozinegroep vergeleken met de placebogroep (293.4 vs. 187.5 deelnemers per 1000 PY; HR: 1.70; 95%CI: 1.51-1.91).
• Het samengestelde eindpunt van aanhoudend 40% daling van eGFR, noodzaak tot niervervangende therapie, or sterfte door renale oorzaken, trad minder frequent op in de canagliflozinegroep vergeleken met placebo (5.5 vs. 9.0 deelnemers per 1000 PY; HR: 0.60; 95%CI: 0.47-0.77).
• Ernstige nadelige events kwamen minder vaak voor in de canagliflozinegroep vergeleken met de placebogroep (104.3 vs. 120.0 deelnemers per 1000 PY; HR: 0.93; 95%CI: 0.87-1.00).
• Er was een hoger risico op amputatie van tenen, voeten of benen bij gebruik van canagliflozine dan bij placebo (6.3 vs. 3.4 patiënten per 1000 PY; HR: 1.97; 95%CI: 1.41-2.75), waarbij 71% van de aangedane deelnemers de hoogste amputatie ter hoogte van de teen of metatarsaal had.
• De frequentie van alle typen fracturen was hoger met canagliflozine ten opzichte van placebo (15.4 vs. 11.9 deelnemers per 1000 PY; HR: 1.26; 95%CI: 1.04-1.52).

Conclusion

In het CANVAS studieprogramma hadden diabetespatiënten met verhoogd CV risico en die behandeld werden met canagliflozine een significant lager risico op CV sterfte, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte, vergeleken met diegenen die placebo kregen. Met canagliflozine-behandelde patiënten lieten wel een hoger risico op amputatie en fracturen zien.
 
Vind dit artikel online op NEJM

 

References  

1. Wu JH, Foote C, Blomster J, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 411-9.
2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.
3. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323-34.
4. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) — a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J 2013; 166(2): 217-223.e11.
5. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the CANagliflozin cardio-Vascular Assessment Study-Renal (CANVAS-R): a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 387-93.
6. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Optimizing the analysis strategy for the CANVAS Program: a prespecified plan for the integrated analyses of the CANVAS and CANVAS-R trials. Diabetes Obes Metab 2017 February 28 (Epub ahead of print).