Circadian Control of Inflammatory Processes in Atherosclerosis and Its Complications

 
Steffens S, Winter C, Schloss MJ, et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:1022-1028.
 

Achtergrond

Het is bekend dat fluctuaties van glucocorticoïden, catecholamines, bloedviscositeit en bloedplaatjesreactiviteit gedurende de dag correleren met plaqueruptuur en trombusformatie. Ook zijn hartfrequentie en bloeddruk hoger in de vroege uurtjes, wat leidt tot verhoogde cardiale energie- en zuurstofbehoefte en tot een hogere frequentie van acute cardiovasculaire (CV) events, ischemische stroke en aritmieën [1]. Omdat mensen die in shifts werken gedurende de dag vaak slapen en werken in de nacht, hebben zijn een verstoring van hun circadiane ritme en daarom een verhoogd risico op een acuut coronair event [2]. Ook in muizen werd aangetoond dat de grootte van een infarct, fibrose en nadelige remodeling groter was na ischemie die tijdens de slaap-naar-wakker overgangsperiode plaats vond.
 

Circadiane ritmes en de regulatie

Circadiane ritmes zijn 24-uurs cycli die fysiologische activiteiten aanpassen aan omgevingsveranderingen en invloed hebben op de regulatie van oa. slaap-wakker cycli, eten, lichaamstemperatuur, bloeddruk, hartfrequentie, hormoonsecretie en lipidenmetabolisme. Ook volgt de piek van proliferatie van beenmergcellen een circadiaan ritme, omdat dit plaatsvindt tijdens het middaguur en een dieptepunt heeft rond middernacht. Vergelijkbare dagelijkse patronen worden gezien bij myeloïde en erythroïde voorlopercellen [3].
Circadiane ritmes worden gereguleerd door suprachiasmatische kern (SCN) in de hypothalamus, welke signalen ontvangt vanuit het oog en lichtsignalen vertalen naar hormoonsecretie of sympathische innervatie. De BMAL1 (brain and muscle ARNT [arylhydrocarbon receptor nuclear translocator]-like) en CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) eiwitten fungeren als een transcriptionele-translationele feedback loop en reguleren hun eigen periodieke expressie, alsmede de ritmische expressie van andere eiwitten, waaronder markers van ontsteking [4,5].
Daarnaast hebben individuele cellen ook door het hele lichaam autonome perifere klokken, welke in staat zijn om de circadiane timing onafhankelijk van de centrale klok te onderhouden [6]. CRY (clock transcriptional repressor cryptochrome) en PER (clock transcriptional repressor Period) interfereren met de activiteit van BMAL1 en CLOCK en vormen een negatieve feedbackloop. Een derde feedbackloop wordt vertegenwoordigd door REV-ERB (nuclear receptor reverse-ERB) en retinezuur ROR (receptor-related orphan receptors). Cel-intrinsieke klokken in leukocyten, endotheelcellen, macrofagen en spiercellen zijn gelinkt aan ontstekingsprocessen onderliggend aan de ontwikkeling van een atherosclerotische laesie.
 

Circadiane klokken bij atherosclerose

Er is bewijs voor de betrokkenheid van circadiane ritmes bij de pathogenese van atherosclerose. De observatie dat mRNA expressieniveaus van klokgenen lager waren in humane halsslagaderplaque uit spiercellen dan in hun normale counterparts van dezelfde donoren, leidde tot de hypothese dat een afwijking in de circadiane genexpressiepatronen in atherosclerotische vaten met centrale klokken, mogelijk een rol speelt in de stabiliteit van plaque [7].
Zo hebben patiënten met CAD bijvoorbeeld lagere Cry1 mRNA niveaus ten opzichte van gezonde controlepersonen, terwijl overexpressie van CRY1 de expressie van ontstekingsmarkers, plasmalipiden en plaque-ontwikkeling verlaagde in Apoe^-/-muizen [8]. Aan de andere kant verhoogde knockdown van REV-ERB in hematopoïetische cellen de laesieformatie, welke werd gereduceerd met farmacologische activatie van REV-ERB. Of al deze observaties direct gelinkt zijn aan de regulatie van het circadiane ritme is echter nog niet duidelijk.
In deze context wordt gesuggereerd dat het centrale klokgen Arntl (welke codeert voor BMAL1) mogelijk ook andere targets onafhankelijk van het circadiane ritme reguleert. Daarnaast blijkt het merendeel van de downstream BMAL1-genen weefselspecifiek te zijn en daarom hebben centrale en perifere klokgenen in weefsels of cellen, vanwege hun weefselspecificiteit, mogelijk verschillende pathofysiologische betrokkenheid bij atherosclerose [9,10].
Er is bijvoorbeeld bewijs voor BMAL1-afhankelijke perifere circadiane klokken in immuuncellen, welke de expressie van ontstekingsmarkers zoals CCL2 reguleren. Het CCL2-CCR2 pad lijkt zeer belangrijk bij de ontwikkeling van laesies in muizen. Bovendien promoot deficiëntie van het PER2 klokgen endothele disfunctie in de aorta, wat een beginstadium is van laesieontwikkeling [11]. Daarnaast werd deficiëntie van PER2 geassocieerd met een verlaagde productie van de vasodilator stikstofoxide, welke mogelijk ook de leukocyt-endotheeladhesie bevordert [12]. Ook trafficking van leukocyten wordt gemedieerd door ritmische expressie van chemokines, welke schommelingen tijdens de dag tussen bloed en weefsels reguleren. Bovendien is aangetoond dat myeloïde-specifieke deletie van Arntl in Apo^-/- muizen de arteriële aantrekking van monoycten, M1 macrofagen polarisatie en atherosclerotische ontwikkeling van plaque versnelt. Een laatste voorbeeld van weefselspecifieke klokken betrokken bij atherosclerose is de transcriptionele regulatie van de pro-trombotische eiwitten von Willebrand factor, fibrinogeen en PAI1 (plasminogen activation inhibitor-1) door de kernklokeiwitten CLOCK en BMAL1 en constitutieve Arntl-deficiëntie in muizen leidt tot versnelde arteriële trombusformatie [13], wat een causale rol van BMAL1 suggereert bij het starten van een acuut ischemisch cardiovasculair event.
Ook toonde ex-vivo data aan dat ~8% van de genen in macrofagen geïsoleerd uit de milt, lymfeknopen en peritoneum gereguleerd worden door de circadiane regulatie.
 

Conclusie

Het circadiane ritme speelt een belangrijke rol bij atherosclerose door de ontwikkeling van atherosclerotische plaque te beïnvloeden en door te interfereren met het onderliggende ontstekingsproces. Verder studies naar deficiëntie van de circadiane klok zijn belangrijk om te begrijpen hoe ongebalanceerde circadiane ritmes atherosclerose beïnvloeden. Daarnaast zijn de mogelijke effecten van hypercholesterolemie op de circadiane expressiepatronen die plaquestabiliteit promoten nog onduidelijk. Ook hebben interventie en medicatie mogelijk een tijdsafhankelijk effect, wat mogelijk nieuwe benaderingen biedt voor de preventie en behandeling van atherosclerose en de complicaties ervan.
 
Vind deze publicatie online op ATVB
 

Referenties

1. Tsementzis SA, Gill JS, Hitchcock ER, et al. Diurnal variation of and activity during the onset of stroke. Neurosurgery. 1985;17:901–904.
2. Knutsson A, Akerstedt T, Jonsson BG, et al. Increased risk of ischaemic heart disease in shift workers. Lancet. 1986;2:89–92.
3. Smaaland R, Sothern RB, Laerum OD, et al. Rhythms in human bone marrow and blood cells. Chronobiol Int. 2002;19:101–127.
4. Nguyen KD, Fentress SJ, Qiu Y, et al. Circadian gene Bmal1 regulates diurnal oscillations of Ly6C(hi) inflammatory monocytes. Science. 2013;341:1483–1488.
5. Silver AC, Arjona A, Walker WE, et al. The circadian clock controls toll-like receptor 9-mediated innate and adaptive immunity. Immunity. 2012;36:251–261.
6. Scheiermann C, Kunisaki Y, Frenette PS. Circadian control of the immune system. Nat Rev Immunol. 2013;13:190–198.
7. Lin C, Tang X, Zhu Z, et al. The rhythmic expression of clock genes attenuated in human plaquederived vascular smooth muscle cells. Lipids Health Dis. 2014;13:14.
8. Yang L, Chu Y, Wang L, et al. Overexpression of CRY1 protects against the development of atherosclerosis via the TLR/NF-κB pathway. Int Immunopharmacol. 2015;28:525–530.
9. Yang G, Chen L, Grant GR, et al. Timing of expression of the core clock gene bmal1 influences its effects on aging and survival. Sci Transl Med. 2016;8:324ra316.
10. Huo M, Huang Y, Qu D, et al. Myeloid Bmal1 deletion increases monocyte recruitment and worsens atherosclerosis. FASEB J. 2017;31:1097–1106.
11. Viswambharan H, Carvas JM, Antic V, et al. Mutation of the circadian clock gene Per2 alters vascular endothelial function. Circulation. 2007;115:2188–2195.
12. Yang Z, Ming XF. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis. Clin Med Res. 2006;4:53–65.
13. Somanath PR, Podrez EA, Chen J, et al. Deficiency in core circadian protein Bmal1 is associated with a prothrombotic and vascular phenotype. J Cell Physiol. 2011;226:132–140.