Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase

 
Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, et al.
The Lancet 2017, Epub ahead of print
 

Achtergrond

Statinegebruik is gerelateerd aan meer nadelige bijwerkingen (AE’s) en symptomatische bijwerkingen, waaronder spierpijn en zwakte. Hierdoor stoppen veel mensen met statinetherapie [1,2]. Deze toename in bijwerkingen is echter alleen gezien in observationele studies, waarbij patiënten noch werden gerandomiseerd, noch geblindeerd, terwijl dubbelblinde gerandomiseerde studies niet zulke resultaten lieten zien, en in deze studies verschillende type bijwerkingen ongeveer evenveel voorkwamen tussen patiënten [3-6]. De afwezigheid van bijwerkingen werd verklaard doordat de statine niet voldoende specifiek of sensitief was [1,7].
 
In deze studie werd data van de ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm) gebruikt om het effect van geblindeerde (1998-2002, mediane follow-up 3.3jr) en ongeblindeerde (2002-2005, mediane follow-up 2.3jr) statinetherapie bij dezelfde personen op bijwerkingen te bepalen. Hierbij werden vier bijwerkingen van interesse (AEOI’s) voorgespecificeerd: spiergerelateerde bijwerkingen, erectie dysfunctie, slaapverstoring en cognitieve problemen. In de ASCOT-LLA werden 5101 patiënten geblindeerd toegewezen aan atorvastatine, waarvan 3364 vervolgens in de verlengingsfase ongeblindeerd nogmaals werden toegewezen aan atorvastatine en 1608 werden toegewezen als niet-gebruiker van atorvastatine. Aan de andere kant werden 5079 patiënten in de geblindeerde gerandomiseerde fase placebo behandeld, waarvan 3045 in de verlengingsfase ongeblindeerd werden toegewezen aan atorvastatine en1882 aan niet-gebruik van statine.
 

Belangrijkste resultaten

• In totaal kwamen er 60.612 verschillende bijwerkingen voor.
• In de geblindeerde gerandomiseerde fase werden zekere en mogelijke spiergerelateerde AEOI’s bij 298 statine- en 283 placebo behandelde patiënten gerapporteerd (HR 1.03, 95% CI 0.88-1.21, P=0.72), erectie dysfunctie bij 272 statine- en 302 placebo behandelde patiënten (HR 0.88, 95% CI 0.74-1.04, P=0.13) en slaapverstoring bij 149 statine- en 210 placebo behandelde patiënten (HR 0.69, 95% CI 0.56-0.85, P=0.0005). Omdat er te weinig gevallen met cognitieve problemen werden gerapporteerd, waren analyses met deze AE statistisch onbetrouwbaar (31 vs 32, HR 0.94, 95% CI 0.57-1.54, P=0.81).
• Resultaten waren vergelijkbaar in de sensitiviteitsanalyses op basis van alleen zekere AEOI’s of wanneer meer mogelijke AEOI’s werden geïncludeerd.
• Met betrekking tot andere AE’s kwamen renale en urinaire afwijkingen vaker voor bij patiënten op atorvastatine (HR 1.23, 95% CI 1.08-1.41, P=0.002).
• In de ongeblindeerde niet-gerandomiseerde fase werden over het algemeen minder AEOI’s gerapporteerd dan in de geblindeerde fase. Spiergerelateerde AEOI’s werden echter vaker gerapporteerd onder statinegebruikers dan niet-gebruikers (HR 1.41, 95% CI 1.10-1.79, P=0.006), waarbij de proportionele overmaat vergelijkbaar was tussen atorvastatine- of placebo toegewezen patiënten van de geblindeerde fase (P interactie = 0.63).
• Er was geen significant verschil tussen statine-gebruikers en niet-gebruikers van de ongeblindeerde fase in overige voorgespecificeerde AE’s (erectie dysfunctie HR 0.89, 95% CI 0.66-1.20, P=0.44, slaapverstoring HR 0.87, 95% CI 0.63-1.20, P=0.40, cognitieve problemen HR 0.59, 95% CI 0.34-1.02, P=0.06). Resultaten waren vergelijkbaar in de sensitiviteitsanalyses.
• Wanneer ongeblindeerde vergelijkingen werden gecorrigeerd voor baseline leeftijd, geslacht, ras, roken, diabetes, linker ventrikel hypertrofie, totaal cholesterol en systolische bloeddruk, bleek dit een minimaal effect op de HR’s te hebben. Bij spiergerelateerde AE’s veranderde de HR naar 1.43 (95% CI 1.12-1.83).
• Met betrekking tot andere AE’s in de ongeblindeerde fase kwamen alleen problemen met het bewegingsapparaat en bindweefsel (HR 1.17, 95% CI 1.06-1.29, P=0.001) en met het bloed- en lymfesysteem (HR 1.40, 95% CI 1.04-1.88, P=0.03) vaker voor onder statinegebruikers.

Conclusie

In de geblindeerde gerandomiseerde fase van de ASCOT-LLA studie was het aantal spiergerelateerde AE’s vergelijkbaar tussen statine behandelde en placebo behandelde patiënten. Deze AE’s werden echter significant vaker gerapporteerd wanneer dezelfde patiënten wisten wanneer ze een statine innamen, tijdens de verlengde ongeblindeerde niet-gerandomiseerde fase. Deze observatie is consistent met een nocebo-effect, waarbij subjectieve AE’s waarschijnlijk een gevolg zijn van kennis van de behandeling dat daardoor bepaalde bijwerkingen veroorzaakt. Deze data suggereren dat spiergerelateerde AEOI’s niet causaal gerelateerd zijn aan statinegebruik en daarom moeten de voordelen van statines in het reduceren van cardiovasculaire events de boventoon voeren ten opzichte van zorgen omtrent bijwerkingen.
 
Vind deze publicatie online in The Lancet
 

Referenties

1. Abramson JD, Rosenberg HG, Jewell N, Wright JM. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? BMJ 2013;347: f6123.
2. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36: 1012–22.
3. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388: 2532–61.
4. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114: 2788–97.
5. Desai CS, Martin SS, Blumenthal RS. Non-cardiovascular effects associated with statins. BMJ 2014; 349: g3743.
6. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 390–99.
7. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013; 127: 96–103.