Cardiopoietic stem cell therapy improved left ventricular remodeling: longitudinal results from the CHART-1 study

Gepresenteerd op de ESC Heart Failure 2017 door John R TEERLINK (San Francisco, CA, USA)
 

Achtergrond

De CHART-1 (Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy) trial randomiseerde patiënten met chronisch HF secundair aan ischemische hartziekte met LVEF <35% op optimale medische therapie, naar intramyocardiale injectie van gedifferentieerde cardiopoïetisch stamcellen of een nep-procedure. 120 patiënten ontvingen cardiopoïetische celinjecties, en 151 een nep-procedure.
Gedifferentiëerde cardiopoïetische stamcellen worden verkregen door het oogsten van beenmerg, gevolgd door isolatie en uitbreiding van mesenchymale stamcellen. Deze cellen worden specifiek gestimuleerd tot cardiopoïetische stamcellen. Autologe cardiopoïetische stamcellen werden endomyocardiaal toegediend door gebruik te maken met een cathetergebaseerde procedure.
De CHART-1 primaire resultaten lieten zien dat het primaire hiërarchische samengestelde eindpunt op 39 weken niet significant verbeterd was in mensen die stamcelinjecties kregen. Patiënten met laag (200-370 mL) LVEDV bij baseline leken een beetje beter te reageren.
Echocardiografie (standaard transthoracale 2-dimensionale echocardiografie middels harmonische modus beeldvorming) werd uitgevoerd op baseline en in week 26, 39 en 52 na de procedure. Deze presentatie richtte zich op de resultaten van week 52.
 

Belangrijkste resultaten

• Er werden significante associaties gezien tussen LV maten (LVEDV, LVESV, LVEF en LVM) en klinische uitkomsten in week 52 (sterfte door alle oorzaken, CV sterfte, HF hospitalisatie en CV sterfte of HF hospitalisatie), die wijzen op gunstige hermodellering.
• In week 52, was de verandering vanaf baseline in LVEDV verschillend in diegenen die stamcellen (~-10cc) ontvingen, ten opzichte van diegenen die de nepprocedure kregen (~+6cc, gemiddeld verschil: -17.0 cc, P=0.057). In week 39 was de verandering vanaf baseline in LVEDV niet significant verschillend tussen de groepen.
• In week 52, verschilde verandering vanaf baseline in LVESV tussen diegenen die stamcellen ontvingen (~-26cc) en diegenen met een nepprocedure (~-13 cc, gemiddeld verschil: -12.8 cc, P=0.0172). In week 39 verschilde verandering vanaf baseline in LVESV niet significant tussen de groepen.
• Een multivariabel-gecorrigeerde effect van celbehandeling op LVEDV verandering van baseline tot week 52 gaf een gemiddeld verschil van -11.0 (95%CI: -22.356 tot 0.15) met P=0.0545.

Verschillende patronen van intramyocariale injecties werden getest: tot 20 injecties van 0.5 mL, met ~1 cm afstand tussen de injecties, verdeeld over het linker ventrikel waar het ten minste 8 mm dik was. 29 patiënten ontvingen ≤16 injecties, 35 kregen 17/18/19, en 56 patiénten kregen ten minste 20 injecties. De nepprocedure omvatte geen intramyocardiale injecties, maar bestond uit intramyocardiale manipulaties.

• De veranderingen in LVEDV en LVESV in week 52 beschouwd in het licht van het aantal celinjecties, toont dat de grootste – en significante – daling van LVEDV werd gezien met minder dan 16 injecties. Meer injecties lieten kleinere en niet-significante LVEDV dalingen zien.
  Een vergelijkbaar patroon van LVESV reducties werd gezien na stamcelinjecties, maar geen van deze veranderingen ten opzichte van baseline waren statistisch significant.
• Een statistisch significant multivariabel gecorrigeerd effect van het aantal injecties op verandering in LVEDV vanaf baseline werd gezien (19 vs. 0 injecties: gemiddeld verschil: -8.08, 95%CI: -19.66 tot 3.49, P=0.0207).

 

Conclusie

Deze data laten zien dat in deze populatie patiënten met gevorderde HF, intramyocardiale toediening van cardiopoïetische stamcellen significante omgekeerde ventriculaire hermodellering gaf na 52 weken. Effecten op hermodellering lijken het meest prominent in patiënten die een matig aantal injecties kregen.
Het moet worden opgemerkt dat dit een post-hoc analyse is van de CHART-1 studie. Uiteraard hadden patiënten die zijn overleden geen follow-up echo, maar het aantal sterftes was vergelijkbaar in beide behandelgroepen. Een andere beperking is dat de analyse van behandeleffecten op basis van het aantal injecties een robuuste controle mist, aangezien de placebogroep geen injecties kreeg.
Tijdens de discussie keek Javed Butler (Atlanta, GA, VS) naar het grotere plaatje van deze bevindingen. Sinds decennia wordt nu geprobeerd stamceltherapie te ontwikkelen, en nog steeds is het niet duidelijk of het werkt. We moeten daarom een definitief bewijs hebben dat het werkt, zowel voor klinische als voor financiële redenen. Dat roept de vraag op of we onze normale effectiviteits- en veiligheidsstandaarden gaan toepassen. Zo ja, dan betekent het dat we grotere studies nodig hebben. Als niet, dan moeten we onze standaarden aanpassen.
Hij complimenteerde de presentatie voor het gebalanceerde beeld, en hij dacht dat deze studie richting geeft aan hoe verder te gaan. Mogelijk door grotere studies op te zetten. Meer inzicht is nodig in wat de beste stamcellen zijn, alsmede de methode om de cellen toe te dienen, en in het optimale aantal injecties. Bovendien moeten we weten wat placebo-injecties doen, aangezien deze een effect kunnen hebben, onafhankelijk van de toegediende stamcellen.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC Heart Failure congres verstrekte informatie –
 
De eerste CHART-1 studieresultaten zijn gepubliceerd in Eur Heart J