Grand Debate: Vasodilators in acute heart failure - The end of the beginning or the beginning of the end

 
Een nieuw type sessie in het programma van het ESC Heart Failure congres waren de Grand Debates over de meest populaire controverses in het management van hartfalen, waarin specialisten een positie verdedigden ten overstaan van hun opponent. In dit debat probeerden Milton PACKER (Dallas, TX, VS) en Alexandre MEBAZAA (Parijs, Frankrijk) het publiek te overtuigen van hun standpunt over het gebruik van vasodilatoren in acuut hartfalen (AHF).
 
Gerasimos FILIPPATOS (Athene, Griekenland) schetste de context van het debat, door het behandelalgoritme in de ESC HF richtlijn te tonen over hoe vasodilatoren het beste kunnen worden gebruikt in patiënten met AHF. Vasodilatoren spelen een belangrijke rol in veel stadia van AHF management. Dus rijst de vraag: waarom dan een debat over dit onderwerp?
Omdat het niet zo duidelijk is of vasodilatoren een klinisch relevant effect hebben. De PROTECT studie liet een bescheiden verbetering zien in de langetermijnprognose bij gebruik van nesiritide in patiënten met gedecompenseerd chronisch HF. In ASCEND-HF was dyspneu na 6 en 24 uur iets verbeterd in patiënten die nesiritide ontvingen, in vergelijking met placebo. De op dit ESC HF congres gepresenteerde data van de RELAX-AHF-2 studie lieten geen effect van serelaxinebehandeling zien op CV sterfte tot dag 180.
De ESC HF richtlijnen gepubliceerd in 2016, noemen onder andere de rol van nitraten (vasodilatoren) in management van AHF in een lijst van hiaten in de kennis omtrent AHF. Dus, er is reden voor debat.
 
Milton Packer kreeg de opdracht te spreken over vasodilatoren als het eind van het begin, maar hij koos ervoor dit te veranderen in het eind van het eind. Hij blikte terug op de bestaande hoop van twintig jaar geleden, dat als alleen maar het goede middel zou worden ontwikkeld, en als dat op de juiste manier en op het juiste moment zou worden gegeven, patiënten verlost zouden worden van hun symptomen, ziekenhuisopname korter zou zijn, myocardschade verminderd en het leven verlengd zou worden. Diverse strategieën zijn geëvalueerd in grootschalige klinisch studies in AHF, waaronder volumedepletie, gebruik van nitraat-type vasodilatoren, positieve inotrope middelen, vermindering van noradrenaline en angiotensine, of endotheline, vasopressine en adenosine antagonisten, en endogene peptide vasodilatoren. De meeste studies hebben teleurstellende resultaten opgeleverd, die in het beste geval een bescheiden effect, maar vaak geen klinisch voordeel opleverden. Packer vroeg zich af wat de redenen zijn voor onze onkunde om een voordeel te veroorzaken met acute interventies?
 
Vaak heeft een farmacologisch effect een gunstig effect op een biomarker. De rationale achter het veranderen van een biomarker is vaak dat wanneer de biomarker wordt beïnvloed richting een niet-ziekte-geassocieerde status, dit ook klinische verbetering oplevert. In AHF lijkt echter weinig correlatie te bestaan tussen de biomarker en dyspneu, opnameduur, rehospitalisatie en sterfte. Bovendien wordt de correlatie gemaskeerd door intensivering van achtergrondtherapie.
 
Toegevend dat hij wilde provoceren, stelde Packer dat we kunnen leren van AHF geneesmiddel-ontwikkelprogramma’s dat AHF een event is, en geen ziekte. Hiermee bedoelt hij te zeggen dat we vaak de neiging hebben alles een label te geven en het gegeven als een groot issue te behandelen. Maar diverse eerder bestaande ‘ziekten’ bestaan nu niet meer, over ‘acuut pulmonair oedeem’ wordt bijvoorbeeld nooit meer gesproken. Tegenwoordig spreken we van ‘verslechterend HF’ of ‘klinische decompensatie’. Ook worden symptomatische stijgingen van NT-proBNP gezien. Zijn dit ziekten of voorbijgaande events?
 
Een tweede les uit studies is dat het gemakkelijk is om een middel te ontwikkelen dat biomarkers in AHF beïnvloedt, maar de relatie tussen biomarkers en klinisch relevante uitkomsten is ongrijpbaar, met name wanneer het geen ziekte betreft. Verder beargumenteerde hij dat klinische trials niet gebaseerd zouden moeten zijn op de aanname dat dyspneu een klinisch relevant eindpunt is. Het blijkt bovendien dat kortetermijninterventies waarschijnlijk geen gunstige effecten op de lange termijn opleveren. Tot slot merkte hij op dat het niet realistisch is te verwachten dat zorgsystemen hoge prijzen willen betalen voor nieuwe middelen voor AHF.

Wanneer AHF als event in plaats van een ziekte wordt beschouwd, merkte Packer op dat de toekomst van nieuwe geneesmiddelenontwikkeling er rooskleurig uit ziet, mits middelen worden voorgeschreven op basis van hun mogelijkheid om een biomarker te beïnvloeden, in plaats van het beloop van een ziekte (dit doen artsen al), en regulerende instanties biomarkers als primaire determinant van effectiviteit van een geneesmiddel accepteren, en als ontwikkelaars van geneesmiddelen bereid zijn een middel te produceren dat verkocht kan worden voor minder dan 150 dollar per dag. Aangezien dit geen erg waarschijnlijk scenario is, moet de focus liggen op het verbeteren van symptomen, in plaats van op biomarkers.
 
Alexandre Mebazaa sprak toen over hoe hij gebruik van vasodilatoren zag als begin van het einde. Hij benadrukte dat overmatige cardiovasculaire congestie de belangrijkste oorzaak is van ziekenhuisopname in AHF. Middelen met vasodilaterende eigenschappen hebben geen verbetering van mortaliteit opgeleverd en sterfte na AHF is het gevolg van uiteenlopende oorzaken. Ze hebben echter wel veelbelovende tendensen laten zien richting verbetering van verslechtering van HF.
 
Om betere resultaten te behalen, zouden toekomstige AHF studies drugs moeten selecteren die congestie verminderen, en het primaire eindpunt zou een kortetermijnuitkomst (bijv. na 28 dagen) moeten zijn. Centrumselectie is ook belangrijk: trials hebben baat bij gebruik van bestaande netwerken.
 
Mebazaa was het ermee eens dat AHF als event kan worden gezien; echter wel een dodelijk event. Er is water in de long, gerelateerd aan hoge druk. Dit resulteert in het ‘vlinder’ effect zoals te zien op een thoraxfoto. Rechter ventriculaire congestie heeft een directe link naar nier- en leverproblemen. Lange tijd is orgaanfalen in de context van AHF genegeerd.
 
Sterfte op de korte termijn is het gevolg van uiteenlopende factoren die niet worden beïnvloed door middelen met vasodilaterende eigenschappen. Predisponerende factoren die de kortetermijnoverleving beïnvloeden in AHF omvatten het optreden van acuut coronair syndroom, infectie, atriumfibrilleren, hypertensie en gebrek aan therapietrouw. Elk van deze factoren heeft een variabel effect afhankelijk van het tijdstip en hun grootste bijdrage aan het risico op AHF kan heel kort na ziekenhuisopname liggen, of pas weken daarna. Daarom concludeerde Mebazaa dat de situatie te complex is om met slechts één middel aan te pakken. Vasodilatoren kunnen iets oplossen, maar niet alles.

De TRUE-AHF data, gepresenteerd tijdens ESC HF 2017, lieten zien dat ularitide systolische bloeddruk en NT-proBNP langduriger verlaagde, maar dat het aantal WHF events tijdens ziekenhuisopname alleen verminderde tijdens toediening van het middel. Het effect stopte wanneer de behandeling werd beëindigd.

Mebazaa illustreerde de complexiteit van behandeling door een berglandschap te tonen, waarin een bergmeer van congestie en orgaandysfunctie leidt tot hartfalen. Diverse rivieren die uitkomen in het meer weerspiegelen bijdragende factoren zoals endotheelfactoren, het RAAS-systeem, het AVP-systeem, het sympathische zenuwstelsel en inflammatie. De rivieren kunnen worden beïnvloed met behandeling, maar niet in de novo AHF.
 
Mebazaa wierp de vraag op of we bereid zijn om een hoge prijs te betalen om verlichting van dyspneu te versnellen en verslechtering tijdens de eerste vijf dagen te voorkomen. Hij denkt van wel. Hij liet het effect van endovasculaire behandeling zien ten opzichte van alleen medische behandeling bij ischemische beroerte, als voorbeeld van een behandeling dat morbiditeit en kwaliteit van leven verbetert en heropnames vermindert. Deze behandeling kost ongeveer 10000 euro per patiënt, maar heeft geen invloed op mortaliteit.
Daarom is Mebazaa van mening dat we moeten focussen op het verbeteren van morbiditeit, en hij stelt voor dat we ons minder richting op mortaliteit, tenzij als veiligheidssignaal.
 
In zijn weerwoord antwoordde Packer dat niemand zal willen betalen voor iets wat geen lange impact heeft. Hij denkt dat we ons teveel richten op de acute episode. Kortademigheid gaat toch wel weer weg. Volgens hem is het het belangrijkst wat gedaan wordt tussen de acute episodes, om AHF te voorkomen. Mebazaa zei echter dat 75% van de AHF gevallen de novo gevallen zijn waarbij de ejectiefractie normaal is, maar de mensen blijven toch terugkomen. Hij merkte op dat we in een groot deel van de patiënten gewoonweg niet weten wat we moeten doen.

In de afsluiting van het debat concludeerde Packer dat we vasodilatoren wel moeten gebruiken in AHF, maar dat we geen dure nieuwe hoeven die dyspneu een uur eerder doen verdwijnen. Mebazaa voegde hieraan toe dat alleen vasodilatoren geven niet genoeg is. Hij opperde dat we eigenlijk zouden moeten stoppen om dat woord te gebruiken. Het beste zou zijn als nieuwe middelen vasodilaterende effecten hebben, in aanvulling op andere effecten op weefsels, om ze te beschermen.
 
De presentatie van TRUE-AHF tijdens ESC Heart Failure 2017 staat hier beschreven
De presentatie van RELAX-AHF-2 tijdens ESC Heart Failure 2017 staat hier beschreven