Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the EDIFY randomised placebo-controlled trial

Gepresenteerd op de ESC Heart Failure 2017 door Michel KOMAJDA (Parijs, Frankrijk)
 

Achtergrond

Geen behandeling heeft nog aangetoond effectief te zijn in het verlagen van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen en behouden ejectiefractie (HFpEF). Een verhoogde hartfrequentie is een voorspellende factor voor slechtere uitkomsten bij patiënten met HF, inclusief HFpEF.
Ivabradine is een selectieve remmer van spontane depolarisatie in de sinusknoop en verlaagt daarmee de hartfrequentie. Bij diermodellen van HFpEF heeft ivabradine aangetoond dat het cardiale fibrose vermindert en de vaatwandstijfheid en cardiale functie verbetert. De gedachte achter het bestuderen van ivabradine bij HFpEF is de abnormale stijfheid van de linker ventrikel, wat resulteert in een slechte vulling van de linker ventrikel en een verhoogde druk in het linker atrium en upstream. Het wordt verwacht dat het verminderen van de hartfrequentie, het vullen van de linker ventrikel verbetert en daarmee de cardiale functie.
 
De EDIFY is een proof-of-concept studie waarbij gekeken werd of verlagen van hartfrequentie met ivabradine bij HFpEF de diastolische functie en bewegingscapaciteit verbetert en de NT-proBNP/BNP niveaus verlaagt. De drie co-primaire eindpunten waren E/e’ ratio, 6 minuten looptest (6MWD) en plasma NT-proBNP concentraties. Deze eindpunten werden gemeten tijdens de selectie, wat ongeveer 2 weken voor het moment van inclusie was, wanneer de testen herhaald werden, alsmede 2 maanden na inclusie en 4 en 8 maanden na inclusie. Ivabradine behandeling werd gestart op 5 mg bid en getitreerd naar een target van 7.5 mg bid. Patiënten waren 50 jaar of ouder en hadden symptomatisch chronisch HF met NYHA klasse II of III, wat voor de selectie minimaal 4 weken stabiel was. Van de 654 gescreende en 422 geselecteerde patiënten werden 243 niet geïncludeerd, meestal vanwege NT-proBNP<220 pg/mL, geen sinusritme, HR<70 bpm of vanwege het niet voldoen aan de echocardiografie criteria. Rekruteren werd gestopt voordat het target van 400 patiënten bereikt werd.
 

Belangrijkste resultaten

• Ivabradine zorgde voor een snelle afname van hartfrequentie, wat behouden bleef gedurende de hele studieperiode. Placebo toonde een kleine afname en bleef op deze hogere hartfrequentie.
• E/e’ ratio veranderde vanaf baseline tot het einde van de studie bij patiënten behandeld met ivabradine (n=83) of placebo (n=83) niet significant, noch verschilden de groepen significant van elkaar.
• 6MWT verbeterde in beide behandelgroepen vanaf baseline tot het einde van de studie niet en beide groepen hadden vergelijkbare afstanden.
• NT-proBNP veranderde in beide behandelgroepen vanaf baseline tot de laatste meting niet significant, noch was er verschil tussen beide behandelgroepen.
• Numeriek werden er meer bijwerkingen gezien, inclusief ernstige bijwerkingen, maar deze verschillen waren niet statistisch significant.

 

Conclusie

Deze studiedata tonen aan dat ivabradine geen voordeel oplevert voor HFpEF-patiënten. Dit is mogelijk het gevolg van het feit dat de populatie die in deze studie geïncludeerd was, tamelijk gevorderde HFpEF met uitgebreide myocardiale fibrose had. Een andere verklaring is mogelijk het gebrek aan power als gevolg van afvallers tijdens de screening, hoewel er geen significante verbeteringen werden gezien in de co-secundaire eindpunten. Daarnaast is het mogelijk dat er geselecteerd was voor een bepaald fenotype (sinusritme), wat niet de verschillende subgroepen van HFpEF-patiënten reflecteert.
Geconcludeerd werd dat in de EDIFY studiepopulatie, reductie van hartfrequentie met ivabradine geen voordelig effect opleverde op de cardiale vuldruk (E/e’), bewegingscapaciteit (6MWD) en plasma NT-proBNP concentraties gedurende 8 maanden. Deze resultaten ondersteunden dus niet het gebruik van ivabradine bij dit type patiënten met HFpEF. Verdere studies kunnen onderzoeken of andere HFpEF fenotypes wel baat hebben bij reductie van hartfrequentie. In deze data werden geen subgroepen gevonden die voordeel hadden van ivabradine.
Tijdens de discussie werd door Gerasimos Filippatos (Athene, Griekenland) opgemerkt dat HFpEF inderdaad moeilijk te behandelen is omdat het zo’n heterogene populatie is. Ook zei hij dat het moeilijk is om een verbetering van NT-proBNP waardes te zien wanneer de gemiddelden tussen de 300 en 400 pf/mL lagen, de 6MWD rond de 320 meter was, wat tamelijk goed is voor patiënten met een gemiddelde leeftijd van 72-73 jaar.
Verder vroeg hij zich af of het target van hartfrequentie hetzelfde is bij HFpEF als bij HFrEF en of 8 maanden lang genoeg is om een effect te zien. Dus nogmaals, de conclusie is dat er veel onbekend is over HFpEF.
 
De EDIFY studie is vandaag gepubliceerd in Eur J Heart Failure