The Grand Debate 1: Neprilysin inhibitor - Vasodilators: LCZ 696 (Sacubitril/Valsartan)
Ready for prime time as first-line therapy?

 
Een nieuw type sessie in het programma van het ESC Heart Failure congres bestond uit Grand Debates over de populairste controverses in de behandeling van hartfalen, waarbij specialisten een stelling verdedigden tegenover hun tegenstander. Het eerste debat had betrekking op de vraag of de nieuwe angiotensine receptor-neprilysine-inhibitor (ARNI) sacubitril/valsartan klaar is voor prime time als eerstelijnstherapie.
 
Professor Eugene Braunwald (Boston, USA) gaf een inleiding over het onderwerp door te laten zien hoe ver de behandeling van HF sinds zijn diploma in 1952 is gevorderd. De eerste grote doorbraak in behandelingsopties was een publicatie over het gebruik van benzothiazide dioxide in 1957. Later zijn veel andere middelen toegevoegd aan de therapeutische opties om HF patiënten te helpen, en ook verschillende devices. De laatste toevoeging is de ARNI sacubitril/valsartan. Braunwald merkte op dat alle eerdere middelen grondig geaccepteerd en geïmplementeerd zijn in de dagelijkse praktijk. De vraag is nu of sacubitril/valsartan deze trend zal doorzetten.
 
Prof. John McMurray (Glasgow, Verenigd Koninkrijk) verdedigde de stelling dat sacubitril/valsartan klaar is voor prime time als eerstelijnstherapie. Hij richtte zich op kwaliteit èn kwantiteit van leven, op wat artsen hun patiënten kunnen bieden door hun de ARNI te geven. In PARADIGM-HF leverde het toevoegen van sacubitril/valsartan aan conventionele therapie (RAAS blokkade en bètablokker) een reductie op van 20% in de primaire samengestelde uitkomst van CV sterfte- en HF ziekenhuisopname en 16% reductie in sterfte door alle oorzaken bij HF-patiënten in NYHA klasse II-IV met LVEF ≤40%. Gebaseerd op deze resultaten voerde McMurray aan dat er weinig reden is om het niet aan patiënten te geven. Toch zijn de resultaten van PARADIGM-HF bekritiseerd. Hij vroeg zich hardop af wat de kosten van lijden en leven zijn door deze argumenten in stand te houden.

Hij onderzocht daarom de validiteit van de kritiek. De geselecteerde patiënten zijn onderwerp van discussie; ze zouden te jong zijn, te weinig gehospitaliseerde patiënten, niet genoeg NYHA klasse IV patiënten, en er was geen BNP/NTproBNP niveau nodig voor inclusie. Toen hij echter de baseline kenmerken van PARADIGM-HF vergeleek met de ESC lange-termijn registry van ambulante patiënten met LVEF <40%, bleken de meest relevante kenmerken opvallend vergelijkbaar te zijn. Zo blijkt de PARADIGM-HF populatie niet zo geselecteerd als gezegd. Bovendien bleek dat een studie naar het effect van sacubitril/valsartan volgens leeftijd in PARADIGM-HF een consistent voordeel behaalde in het gehele leeftijdspectrum. Evenzo blijkt dat het effect van de behandeling op het primaire eindpunt consistent is in alle kwartielen NT-proBNP-niveau.

Een andere kritiek is de voorwaarde van eerdere ACE-remming (ACEi). McMurray merkte op dat je inderdaad een ACEi-naïeve patiënt op een halve dosering ACEi zou kunnen starten voor een overgang naar sacubitril/valsartan, maar een valkuil is dat artsen vaak denken “mijn patiënt is stabiel op de huidige therapie, waarom zou ik iets moeten veranderen? Ik wacht af om te zien hoe het hem/haar vergaat”. Hij wees er echter op dat 33% van de eerste primaire eindpunten CV sterfgevallen waren, waarvan 61% plotseling.

De inloopfase heeft ook veel aandacht en kritiek gekregen. Deze was noodzakelijk om te vrezekeren dat sacubitril/valsartan met een evidence-based dosis enalapril vergeleken werd. Dit weerspiegelt feitelijk de klinische praktijk. Zelfs als de analyses rekening zouden houden met degenen die uitvielen nadat ze in de analyse waren opgenomen, zou dit de resultaten niet beïnvloeden, aldus McMurray.

Het niveau van aanbeveling is ook besproken, aangezien deze op een enkele studie is gebaseerd. Een zeer grote studie weliswaar, met een zeer kleine P-waarde. Statistisch gezien is de waarde van deze resultaten gelijk aan die van 4 of 5 kleinere studies.

Ten slotte zijn er zorgen rondom de veiligheid, door McMurray gemarkeerd als bangmakerij. Bijvoorbeeld het theoretische risico op cognitieve problemen. Neprilysine is echter een van de meer dan 20 amyloïde beta-peptide-klaringsmechanismen in de hersenen, waaronder ACE. Er is geen consistent bewijs van experimentele of genetische studies dat neprilysine bij de ontwikkeling van dementie betrokken is. Hij concludeerde dat deze argumenten de reden zijn waarom zowel de FDA als de EMA sacubitril/ valsartan goedgekeurd hebben om het risico op CV sterfte en ziekenhuisopname bij patiënten met chronisch HF en verminderde ejectiefractie te reduceren.
 

Dr. Mariell Jessup (Boston, USA) verdedigde vervolgens de contrapositie door zich te concentreren op het woord ‘eerstelijnstherapie'. Dat impliceert het starten van een medicijn wanneer HF voor het eerst wordt geïdentificeerd. In het algemeen betekent dat het starten met een bètablokker en/of ACEi. Zeggen we nu dat we beginnen met het geven van de ARNI, vroeg ze zich af? Bij patiënten die nog geen bètablokkers of ACEi hebben gebruikt?
Hoewel zij de studieresultaten zeer waardeert, zijn er een paar dingen die ze graag zou willen zeggen. Om te beginnen adviseren de richtlijnen het gebruik van ARNI als eerstelijnstherapie niet: zij raden ARNI aan bij patiënten die nog steeds symptomatisch zijn, ondanks het gebruik van ACEi, ARB's en bètablokkers.

Ook merkte zij op dat PARADIGM-HF een verrijkte patiëntenpopulatie bestudeerde, niet noodzakelijkerwijs van toepassing op de wereld van HF of zelfs HFrEF. Verrijkingstrategieën in studies omvatten het beperken van heterogeniteit, bijvoorbeeld door het toevoegen van een inloopfase, prognostische verrijking door patiënten te includeren die recentelijk zijn opgenomen, of door een minimum BNP-niveau als voorwaarde te stellen, of voorspellende verrijking met behulp van companion diagnostiek. Een inloopperiode is op zich niet slecht, merkte Jessup op, maar je moet begrijpen hoe het naar de kliniek kan worden vertaald.

Studies hebben aangetoond dat sterfte het hoogste is in het eerste jaar na hospitalisatie voor HF, met hogere sterftecijfers voor acuut gecompenseerd chronisch HF in vergelijking met de novo HF. Dit zijn daarom verschillende klinische entiteiten.

Er gebeurt veel wanneer mensen voor het eerst ontdekken dat ze HF hebben. Therapie wordt gestart en diverse medicijnen worden toegevoegd. Jessup erkende dat het op een gegeven moment waarschijnlijk juist is om ARNI aan het begin van de therapie toe te voegen, maar dat is niet wat PARADIGM-HF ons vertelde. We moeten voorzichtig zijn met extrapoleren, omdat we niet kunnen voorspellen wat er gebeurt als we de populatie uitbreiden.

Als laatste voorbehoud vermeldde ze dat de kosten van het geneesmiddel een probleem zijn. Het is aangetoond en anekdotisch bevestigd voor andere landen, dat 30% van de Amerikaanse recepten niet door de patiënten wordt opgehaald wanneer ze de prijs horen.

Ze concludeerde door te zeggen dat sacubitril/valsartan een geweldig nieuw geneesmiddel vertegenwoordigt, een geweldige aanvulling op het armamentarium van de dokter. Maar we moeten leren hoe het het beste kan worden gebruikt. Momenteel moeten we het gebruiken zoals in de studie is gedaan en niet te veel uitbreiden daarbuiten.
 
McMurray reageerde door te benadrukken dat hij echt van mening is dat patiënten het beste medicijn moeten krijgen, om te profiteren van de lagere sterfte, HF-hospitalisaties en gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit.
Jessup was het hiermee eens maar begrijpt ook dat er nog steeds barrières zijn in de manier van gebruik. Zij pleit ervoor dat we weten wat de belemmeringen zijn en proberen ze te overwinnen. Ze concludeerde: "We moeten niet vastblijven in wat er in het beste geval een intellectueel debat is, maar we zouden samen verder moeten gaan om uit te vinden hoe we de beste zorg voor onze patiënten kunnen krijgen."
 
Braunwald gaf aan het eind van de sessie aan dat patiënten op enalapril over een periode van 8 maanden een klinisch belangrijke verslechtering van de kwaliteit van leven hebben ervaren. McMurray legde uit dat patiënten het inderdaad niet zo goed doen als we graag denken. Daarom wil hij bij veel patiënten switchen naar ARNI. Hij erkent dat het gebruik van sacubitril/valsartan als eerstelijnstherapie een extrapolatie van de gegevens zou betekenen. Voor hem is het niet zinvol om ACEi te starten en alle nodige tests te doen om ervoor te zorgen dat de patiënten geen hypotensie hebben, hyperkaliëmie, afwijkende elektrolyten, enz, om na 30 dagen om te schakelen en het allemaal opnieuw te doen.

Braunwald sloot de sessie door erop te wijzen dat dit niet zozeer een debat was, maar meer een goed gesprek. Niettemin, toen de vraag werd gesteld wie het meest overtuigde, gaf het publiek 60% van de stemmen aan Jessup en 40% aan McMurray. Of dit weerspiegelt hoeveel het publiek het goede gevoel voor humor dat zij beiden toevoegden aan het debat waardeerde of het klinische standpunt, is onduidelijk.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC Heart Failure congres verstrekte informatie –