RELAX-AHF-2: Serelaxin in acute heart failure

Gepresenteerd op ESC Heart Failure 2017 door: John R TEERLINK (San Francisco, United States of America) en Marco METRA (Brescia, Italy)
 

Achtergrond

Relaxine is een insuline-achtig peptide dat van nature in mannen en vrouwen voorkomt. Tijdens zwangerschap is het relaxineniveau verhoogd, aangezien het bijdraagt aan de maternale hemodynamische aanpassingen aan zwangerschap. Serelaxine is een relaxinereceptor-agonist, een recombinante vorm van het humane relaxine-2 hormoon. Serelaxine veroorzaakt vasodilatatie, waardoor myocardiale overvulling vermindert, en het verbetert nierfunctie. Het verbetert ook celbehoud door inflammatie en oxidatieve stress te verminderen. Bovendien beïnvloedt het hermodellering van de extracellulaire matrix door fibrose en collageenproductie te verminderen en collageenafbraak te stimuleren. Deze hermodellering vermindert vaatstijfheid.
In de RELAX acuut hartfalen (AHF) studie, was van serelaxine aangetoond dat het dyspneu verlicht ten opzichte van placebo (19% stijging van VAS AUC composiet met serelaxine van baseline tot dag 5, gemiddeld verschil: 448 mm-hr), in patiënten met dyspneu en congestie op CXR, met verhoogd BNP/NT-proBNP, SBP >125 mmHg, eGFR 30-75 mL/min 1.73m²en ≥40mg i.v. furosemide.
Bovendien werd een significante daling van 47% van het risico op verslechterend hartfalen (WHF) tijdens ziekenhuisopname tot dag 5 gezien (HR: 0.53, 95%CI: 0.36-0.79, P=0.0016). Serelaxine was geassocieerd met significante verbeteringen in het percentage patiënten dat verhoogde hs-cTnT, cystatine-C of een daling van NT-proBNP liet zien. Verder werd een signifante daling van CV sterfte (HR: 0.64, P=0.028) en sterfte door alle oorzaken (HR: 0.83, P=0.02) gezien tot dag 180.
Op basis van deze resultaten werd de hypothese geformuleerd dat serelaxine eindorgaanschade zou kunnen verminderen en symptomen zou kunnen verbeteren in AHF, wat zou resulteren in verminderde WHF en CV sterfte. Deze werd getest in de multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 RELAX-AHF-2 studie, uitgevoerd in meer dan 500 sites in 34 landen, 6600 patiënten includerend. Primaire eindpunten waren de superioriteit van een 48-uurs infusie van serelaxine 30µg/kg/dag in het verminderen van tijd tot bevestigde CV sterfte in patiënten met AHF tijdens een follow-up van 180 dagen, en tijd tot het eerste optreden van WHF tot dag 5. Secundaire eindpunten omvatten tijd tot sterfte door alle oorzaken, lengte van ziekenhuisopname tijdens de indexopname en tijd tot het samengestelde eindpunt van CV sterfte of rehospitalisatie als gevolg van HF/nierfalen. Standaard HF-behandeling werd voortgezet tijdens de studie. Het protocol en de inclusiecriteria waren grotendeels vergelijkbaar met die in RELAX-AHF.

 
Belangrijkste resultaten

• CV mortaliteit tot dag 180 was vergelijkbaar voor patiënten die serelaxine (285 in 3274, 8.7%) of placebo ontvingen (290 in 3271, 8.9%, HR: 0.98, 95%CI: 0.83-1.15, P=0.3857).
• WHF tot dag 5 was nominaal lager met serelaxine, maar dit bereikte geen significantie (serelaxine: 6.9%, placebo: 7.7%, HR: 0.89, 95%CI: 0.75-1.07, P=0.0968).
• Sterfte door alle oorzaken tot dag 180 verschilde niet significant tussen de behandelgroepen (11.2% met serelaxine vs. 11.9% met placebo, HR: 0.94, 95%CI: 0.81-1.08, P=0.3890).
• De Kaplan-Meier curves van CV sterfte of rehospitalisatie voor hart-/nierfalen tot dag 180 voor beide behandelingen overlapten grotendeels (24.3% vs. 24.9%, HR: 0.97, 95%CI: 0.88-1.07, P=0.2744).
• Lengte van opname in het ziekenhuis verschilde niet significant tussen behandelingen (mediane duur op serelaxine: 6.824 dagen, vs placebo: 6.857, gemiddeld verschil: -0.183, 95%CI: -0.645 tot 0.280).
• Veiligheidsanalyses bevestigden veilig gebruik van serelaxine.

 

Conclusie

Alle primaire en de belangrijkste secundaire effectiviteitsresultaten van RELAX-AHF-2 studie waren neutraal, en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geobserveerd. Deze resultaten bevestigen een voordeel van serelaxine voor de behandeling van AHF patiënten niet.
 
Dr. Teerlink ging dieper in op de resultaten. Hij liet zien dat geen van de vooraf gespecificeerde subgroepen specifiek voordeel leek te hebben van behandeling met serelaxine, ten aanzien van geverifieerde CV sterfte, noch van WHF tot dag 5.
In een queeste naar verklaringen voor de verschillen die worden gezien tussen RELAX-AHF-1 en -2, vergeleek hij de geobserveerde systolische bloeddruk (SBP) tijdens infusie van het middel in beide behandelgroepen. In beide studies overlapten de SBPs voor beide behandelgroepen. Daarom werd geconcludeerd dat het farmacologische effect vergelijkbaar was in beide studies, ten aanzien van het vasodilatoire effect.
Wanneer de belangrijkste geselecteerde variabelen werden vergeleken, verschilde alleen NT-proBNP tussen de populaties van beide studies, hetgeen het gevolg van een verschil in studieopzet was. Patiënten in de RELAX-AHF-2 studie hadden hogere waarden en waren zieker.
 
Het vergelijken van uitkomstenfrequenties in de placebogroepen van beide studies liet zien dat minder patiënten op placebo in RELAX-AHF, WHF lieten zien tot dag 5 ten opzichte van de eerdere, kleinere RELAX-AHF-1 studie (7.7% vs. 12.0%). Sterfte door alle oorzaken was ietwat hoger in RELAX-AHF-2 (11.9% vs. 11.3% in AHF-1), waarbij CV sterfte respectievelijk 9.0% en 9.6% voor zijn rekening nam in studie 2 en 1, en non-CV sterfte 3.0% en 1.7%. Tijdens de discussie merkte dr. Alexandre Mebazaa (Parijs, Frankrijk) op dat de placebogroep het ieder jaar beter doet. Dit wordt echter niet in de dagelijkse praktijk gezien. Hij opperde dat studies patiënten in slechtere conditie zou moeten selecteren, om de praktijk beter te benaderen, en om meer voordeel van het middel te vinden, aangezien biologische en klinische data doen vermoeden dat het werkt.
 
Een biomarker-substudie in ongeveer 1000 patiënten bevestigde inderdaad effecten van serelaxine op cardiale en renale biomarkers (lagere hs-TnT, lagere NT-proBNP en lager Cystatine C). Een posthoc analyse in deze substudie liet een nominale verbetering zien van WHF tot dag 5 (4.7% vs. 7.7%, HR: 0.60, 95%CI: 0.36-0.98, P=0.0286).
 
Dr. Frank Ruschitzka (Zürich, Zwitserland) concludeerde dat het veld misleid is door de analogie aan ACS. Hij zei dat we de vijand niet kennen, en geen behandeling hebben. Behandeling met serelaxine blijft mogelijk een goede rationale, aangezien er ‘glimpen van hoop zijn in de klinische data’. Hartfalen is echter niet een enkele ziekte, eerder honderden. Daarom denkt hij dat we selectiever moeten worden en beter patiënten moeten identificeren die baat kunnen hebben bij een bepaalde behandeling. Dr. John Cleland (Londen, Groot Brittanië) en Milton Packer (Dallas, VS) waren het eens dat nieuwe studies een andere aanpak moeten kiezen.

De mogelijkheid om eerder te behandelen werd ook geopperd, mogelijk door patiënten vroeger te identificeren, mogelijk zelfs als ze nog thuis zijn, in plaats van bij presentatie in het ziekenhuis. Decompensatie start vaak in de weken, niet uren, voor opname. Herhaalde toediening van medicatie is mogelijk ook het verkennen waard.
 
De rationale en studieopzet van RELAX-AHF-2 zijn gepubliceerd in Eur J Heart Failure
 
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC Heart Failure congres verstrekte informatie –