Vroege vasodilator-infusie beïnvloedt acuut HF niet, ondanks verwachte fysiologische effecten

The Effects of Ularitide on the Clinical Course and Cardiovascular mortality in acutely decompensated heart failure depend on the eligibility of patients for the trial: deep-dive results of the TRUE-AHF Trial
Gepresenteerd op ESC Heart Failure 2017 door Milton PACKER (Dallas, Verenigde Staten)
 

Achtergrond

Toegenomen intravasculair volume als gevolg van natriumretentie, vascoconstrictie en/of transcapillaire plasmashifts kunnen leiden tot acute ventriculaire distensie. Dit gaat gepaard met stijging van NT-proBNP en hemodilutie, en kan worsening hartfalen (WHF) events veroorzaken. Myocardiale microschade (en stijging van troponine) levert een versneld risico op ziekenhuisopname, en een toename van langetermijnrisico op CV sterfte. Het is een interessante vraag of de vloeistofretentie-route causaal gerelateerd is aan de pathway waarin myocardschade leidt tot klinische events.
De TRUE-AHF studie beoogde de hypothese te testen dat als de vloeistofretentiecascade vroeg wordt onderbroken, dit het natuurlijk beloop van hartfalen ten gunste kan beïnvloeden. 2157 AHF patiënten werden gescreend en gerandomiseerd naar iv infusie van de vasodilator ularitide (15 ng/kg/min) of placebo, welke werden toegediend na een mediaan van 6.1 uur.
 

Belangrijkste resultaten

• Ularitide had de verwachte effecten op cardiale distensie, en liet een grotere daling van systolische bloeddruk zien tijdens infusie dan placebo, en een 47% grotere daling van NT-proBNP na 48 uur.
• Ten opzichte van placebo leidde ularitide na 48 uur tot significante stijging van hemoglobine en serumcreatinine, en dalingen van levertransaminases, wat wijst op vasculaire decongestie.
• Een significant voordeel van ularitide ten opzichte van placebo werd gezien voor in-hospital HF events tijdens infusie, maar dit effect nam af als de infusie was gestopt.
• Er werd geen effect van ularitide gezien op CV mortaliteit, tot 34 maanden (HR: 1.03, 95%CI: 0.85-1.25, P=0.75).
• Patiënten op ularitide ervoeren niet significant meer verlichting van dyspneu dan patiënten die placebo ontvingen.

 
Om het verwarrende resultaat te begrijpen dat, ondanks vermindering van hartwandstress en intravasculaire decongestie, geen verlichting van dyspneu werd gezien met ularitidebehandeling, werd geverifieerd of de geïncludeerde patiënten voldeden aan de inclusiecriteria, voordat de blindering werd opgeheven. Om een dyspneu-voordeel te kunnen detecteren, schreef de studie een achtergrond van twee uur stabiele medicatie, geen gelijktijdige confounding medicatie, minimale niveaus van NTproBNP en veilige bloeddruk voor. Deze verificatie leverde 358 (17%) patiënten op die prospectief werden geïdentificeerd als niet voldoen aan één of meer van de condities vastgelegd in het protocol.

• Opvolgende analyses in ‘eligible’ (83%, n=1799) en ‘ineligible’ (17%, n=358) patiënten lieten zien dat ularitide superieur was ten opzichte van placebo voor het hiërarchische klinische samengestelde eindpunt (verlichting van dyspneu) in eligible patiënten, en inferieur in ineligible patiënten.
• Het gebrek aan een effect op CV mortaliteit werd niet beïnvloed door eligibility van de patiënten.

Een parallel werd getrokken met de TOPCAT studie, waarin patiënten in Rusland en Georgië een veel lager event risico lieten zien dan patiënten die in America werden geïncludeerd, in zowel de placebo als de spironolactongroep. Op basis van de event rates was het duidelijk dat patiënten in Rusland en Georgië aan een andere conditie leden. In TRUE-AHF werden ‘sites of concern’ geïdentificeerd op basis van het includeren van ten minste drie ineligible patiënten.

• In Tsjechië, Estland, Polen en Servië, bleken 18 van de 19 top-recruiting sites sites of concern te zijn, waar 772 patiënten werden gerecruteerd.

 

Conclusion

De TRUE-AHF studieresultaten waren neutraal en lieten geen verschil in risico op CV sterfte tot 34 maanden zien, hoewel het middel de verwachte fysiologische effecten had. Analyses van het voldoen aan inclusiecriteria in patiënten die waren geïncludeerd lieten zien dat 17% niet geïncludeerd had moeten worden, hetgeen de resultaten kan hebben beïnvloed. Een verschillend effect op het samengestelde klinische eindpunt werd gezien op basis van de eligibility van patiënten. Dit gold niet voor CV sterfte. Dr. Milton Packer concluderde dat deze analyses de primaire bevindingen van de TRUE-AHF studie niet veranderen. De resultaten onderstrepen echter dat eligibility criteria voor een klinische studie belangrijk zijn en gerespecteerd dienen te worden. De bevindingen benadrukken het belang van het verzekeren dat een kleine minderheid van studiesites die ineligible patiënten includeren, niet de mogelijkheid van een studie ondermijnen om een effect van een geneesmiddel aan te tonen.
 
Dr. Packer concludeerde in een persbericht: “Het is absoluut verrassend dat het middel statistisch significant beter was in eligible patiënten en statistisch significant slechter dan placebo in ineligible patiënten. Dus niet alleen reageerden de twee groepen anders, ze reageerden in tegengestelde richting. De eligibilitycriteria identificeerden niet alleen patiënten die zouden reageren, maar ook patiënten die niet zouden worden geschaad. Wanneer je de eligile en ineligible patiënten bij elkaar pakt, krijg je een neutraal resultaat. Ineligible patiënten werden behandeld met confounding medicatie, hetgeen de interpretatie van de data erg lastig maakte en iets van de veiligheid van het middel afnam. Als de eligibilitycriteria van de studie waren gevolgd, is het waarschijnlijk dat we een voordeel van ularitide hadden gevonden op kortademigheid.” Hij concludeert: “Dit laat zien hoe het mogelijk is dat een middel eigenlijk werkt, maar dat een studie dat niet ziet.”
 
In de rol van discussant merkte dr. John Cleland (Londen, Groot Britannië) op dat een voordeel werd gezien tijdens infusie, hetgeen niet in langetermijnvoordeel resulteert. Hij denkt dat de bevindingen het gevolg kunnen zijn van een fout in de studieopzet. Wanneer gekeken wordt naar patiënten op placebo, blijkt dat slechts een klein aantal stierf, WHF of persisterende problemen had. Hij suggereerde dat het moeilijk is om deze getallen te verbeteren met een kortetermijninterventie. Ook zei hij dat niet veel patiënten dyspneu in rust hadden, alleen wanneer ze een paar meter liepen. Dus, mogelijk moeten patiënten die worden opgenomen voor AHF beter in subgroepen worden ingedeeld.
Bovendien voegde hij toe dat veel patiënten met acute kortademigheid zich binnen 3-6 uur beter voelen met conventionale therapie, dus zij hebben geen behandeling voor AHF nodig. De resterende patiënten die niet reageren op initiële maatregelen vormen een unmet need. Een ander resterende kwestie is langetermijnbehandeling om rehospitalisatie en sterfte te voorkomen.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC Heart Failure congres verstrekte informatie –