ACC 2012: Rivaroxaban effectief bij behandeling pulmonale trombo-embolie

Büller HR for the EINSTEIN-PE investigators. NEJM 2012; March 26
Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism

Achtergrond

Een longembolie komt in Nederland niet zelden voor (schatting 1:1.000 patiënten)¹. Bij patiënten die veneuze trombose krijgen treedt daarna soms ook een pulmonale embolie op. Dit kan ernstig invaliderend zijn en ook dodelijk verlopen. Snelle behandeling van de trombose kan de schade beperken. De behandeling is gericht op voorkoming van (verdere) trombose en verwijderen of oplossen van de trombus door middel van operatieve (percutane) ingreep of trombolyse.² Hiervoor zijn intraveneuze en orale middelen beschikbaar. Eerdere studies toonden al aan dat rivaroxaban, een orale factor Xa remmer, goed werkzaam was ter voorkoming van diepe veneuze trombose bij patiënten na een knie- of heupoperatie, bij patiënten met atriumfibrilleren ter voorkoming van een herseninfarct door een trombo-embolie, en bij de preventie en behandeling van trombusvorming bij acute coronair syndroom.^3-5 In de EINSTEIN PE studie werd bekeken of rivaroxaban monotherapie even effectief was (non-inferior) bij een longembolie (met of zonder diepe veneuze trombose) als standaardtherapie met enoxaparine gevolgd door vit.K antagonist voor 3, 6 of 12 maanden. Het belangrijkste eindpunt was symptomatische heroptredende veneuze trombo-embolie. Voor beoordeling van balans met bijwerkingen werd primair gekeken naar klinische relevante of grote bloedingen.

Belangrijkste resultaten

Er werden voor dit onderzoek 4.832 patiënten gerandomiseerd, bijna 58 jaar oud, met een acute symptomatische longembolie in 263 centra in 38 landen. Er waren initieel geen relevante verschillen tussen de twee groepen patiënten.

In de behandelgroep kregen patiënten 15 mg rivaroxaban twee maal daags in de eerste drie weken en 20 mg eenmaal daags daarna. In de controle groep werden patiënten behandeld met laag moleculaire heparine (LMWH) enoxaparine (1mg/kg) tweemaal daags en vit.K-antagonist; doel INR 2.0-3.0. Op het primair eindpunt bleek rivaroxaban (50 events = 2,1%) gelijkwaardig aan het standaardregime (44 events= 1,8%) (non-inferior marge 2,0 p=0,003). Op het secundaire eindpunt bleek rivaroxaban (10,3% AEs) ook vergelijkbaar met standaardtherapie (11,4% AEs). Op het gebied van grote bloedingen door de therapie bood rivaroxaban een duidelijk voordeel: (26 patiënten= 1,1%) versus (52 patiënten = 2,2%) Relatief risico 49%, p=0,0003.

Conclusie

Een behandelschema met drie weken 30mg rivaroxaban (2dd15mg) gevolgd door 20 mg eenmaal daags geeft een gelijkwaardig behandelresultaat na ruim 200 dagen in vergelijking met conventionele therapie, maar wel met minder grote bloedingen.

Referenties

1. Buller HR et al Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose. CBO Richtlijn 2008.
2. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med 2004; 350(25):2558-62
3 . Lassen, MR, Ageno W et al. for the RECORD3 Investigators Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Total Knee Arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358:2776-2786 June 26, 2008
4. Patel MR, Mahaffey KW and the ROCKET AF Steering Committee for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891 September 8, 2011.
5. Mega JL, Braunwald E et al for the ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2012; 366:9-19 January 5, 2012

Abstract

Background A fixed-dose regimen of rivaroxaban, an oral factor Xa inhibitor, has been shown to be as effective as standard anticoagulant therapy for the treatment of deep-vein thrombosis, without the need for laboratory monitoring. This approach may also simplify the treatment of pulmonary embolism.
Methods In a randomized, open-label, event-driven, noninferiority trial involving 4832 patients who had acute symptomatic pulmonary embolism with or without deep-vein thrombosis, we compared rivaroxaban (15 mg twice daily for 3 weeks, followed by 20 mg once daily) with standard therapy with enoxaparin followed by an adjusted-dose vitamin K antagonist for 3, 6, or 12 months. The primary efficacy outcome was symptomatic recurrent venous thromboembolism. The principal safety outcome was major or clinically relevant nonmajor bleeding..
Results Rivaroxaban was noninferior to standard therapy (noninferiority margin, 2.0; P=0.003) for the primary efficacy outcome, with 50 events in the rivaroxaban group (2.1%) versus 44 events in the standard-therapy group (1.8%) (hazard ratio, 1.12; 95% confidence interval [CI], 0.75 to 1.68). The principal safety outcome occurred in 10.3% of patients in the rivaroxaban group and 11.4% of those in the standard therapy group (hazard ratio, 0.90; 95% CI, 0.76 to 1.07; P=0.23). Major bleeding was observed in 26 patients (1.1%) in the rivaroxaban group and 52 patients (2.2%) in the standard-therapy group (hazard ratio, 0.49; 95% CI, 0.31 to 0.79; P=0.003). Rates of other adverse events were similar in the two groups.
Conclusions A fixed-dose regimen of rivaroxaban alone was noninferior to standard therapy for the initial and long-term treatment of pulmonary embolism and had a potentially improved benefit–risk profile. (Funded by Bayer HealthCare and Janssen Pharmaceuticals; EINSTEIN-PE ClinicalTrials.gov number, NCT00439777.)