Differential Effects of Dapagliflozin on Cardiovascular Risk Factors at Varying Degrees of Renal Function

 
Petrykiv S, Sjöström DC, Greasley PJ, et al.
Clin J Am Soc Nephrol 2017; published online ahead of print
 

Achtergrond

Dapagliflozine, een SGLT2 remmer, verbetert de glycemische regulatie door de renale reabsorptie in de nieren te verlagen en de urinaire glucosesecretie te verhogen. Dit leidt bovendien tot daling van het lichaamsgewicht, de bloeddruk, urinezuur en albuminurie [1,2]. Echter, in patiënten met een verminderde geschatte glomerulaire filtratierate (eGFR), is de stijging van urinaire glucose-excretie en de daling van hemoglobine (HbA1c) lager dan in patiënten met behouden nierfunctie [3,4]. Dit heeft geleid tot een aanbeveling om SGLT2-remmers niet te gebruiken in patiënten met verstoorde nierfunctie, hoewel het niet duidelijk is of effecten van SGLT2-remming op andere nier- en CV risicomarkers ook afhankelijk zijn van eGFR.  
In deze gepoolde analyse van 11 gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische studies met een duur van 24 weken, werd het effect van dapagliflozine op diverse nier- en CV risicomarkers als functie van eGFR geëvalueerd in patiënten met type 2 diabetes. Bovendien werd bepaald of veranderingen in systolische bloeddruk (SBP) en lichaamsgewicht tijdens dapagliflozinebehandeling veranderden in lijn met HbA1c in patiënten met verschillende eGFR niveaus.
 

Belangrijkste resultaten

• Van de 4404 patiënten hadden 1394 een eGFR ≥90 ml/min per 1.73 m², 2484 hadden eGFR tussen ≥60 en <90 ml/min per 1.73 m², en 526 hadden een eGFR tussen ≥45 en <60 ml/min per 1.73 m².
• Patiënten met een eGFR tussen ≥45 en <60 ml/min per 1.73 m² op baseline waren ouder, vaker vrouw, hadden een hoger lichaamsgewicht en langer bestaande diabetes.
• Na 24 weken therapie was de placebogecorrigeerde daling van urinaire glucose-creatinine ratio met dapagliflozine progressief kleiner in patiënten met eGFR ≥45 en <60 ml/min per 1.73 m² ten opzichte van patiënten met eGFR ≥60 en <90 ml/min per 1.73 m² en patiënten met eGFR ≥90 ml/min per 1.73 m².
• Ten opzichte van placebo werden dalingen van HbA1c gezien na 24 weken behandeling met dapagliflozine in de eGFR subgroepen van 0.6%, 0.5% en 0.3% (P-interactie <0.001).
• In vergelijking met placebo leidde 24 weken behandeling met dapagliflozine tot vergelijkbare veranderingen in SBP in de eGFR subgroepen: 23.4 mmHg (95% CI: 24.6 - 22.1), 22.6 mmHg (95% CI: 23.6 - 21.6), en 24.3 mmHg (95% CI: 26.8 - 21.8).
• In vergelijking met placebo waren dalingen van albuminurie, hematokriet, bicarbonaat, lichaamsgewicht, polsdruk en urinezuur vergelijkbaar tussen eGFR subgroepen.
• Ten opzichte van placebo liet dapagliflozine een initiële eGFR daling zien in elke subgroep. Na week 4 waren de placebogecorrigeerde veranderingen in eGFR 22.1 ml/min per 1.73 m² (95% CI: 23.5-20.7), 23.0 ml/min per 1.73 m² (95% CI: 23.7-22.2) en 22.9 ml/min per 1.73 m² (95% CI: 24.3-21.6).
• Zwakke correlaties tussen veranderingen in HbA1c en in SBP of lichaamsgewicht werden gezien in alle eGFR subgroepen.
• Over het algemeen werd een hogere frequentie van bijwerkingen en ernstige complicaties gezien in de laagste eGFR groep, maar dit gold voor zowel de placebo- als de dapagliflozinegroep.

Conclusie

Dapagliflozine verminderde de bloeddruk, het lichaamsgewicht en albuminurie consistent, onafhankelijk van baseline nierfunctie. Deze bevindingen suggereren dat verder onderzoek naar de voordelen op lange termijn van SGLT2 remmers in patiënten met diabetische nierziekte mogelijk nodig is. 
 
Vind dit artikel online op Clin J Am Soc Nephrol
 

Referenties

1. Fioretto P, Stefansson BV, Johnsson E, et al. Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment. Diabetologia 59:2036–2039, 2016
2. Sjöström CD, Johansson P, Ptaszynska A, et al. Dapagliflozin lowers blood pressure in hypertensive and nonhypertensive patients with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 12: 352–358, 2015
3. Kohan DE, Fioretto P, TangW, et al. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int 85: 962–971, 2014
4. Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al; EMPA-REG RENAL trial investigators: Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2: 369–384, 2014