Karagiannis T, Paschos P, et al.
BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369.

DPP-4-remmers kunnen worden gebruikt als tweedelijns behandeling bij patiënten met type 2-diabetes bij wie glycemische doelen niet worden gerealiseerd met metformine alleen. De lange-termijn veiligheid moet nog verder worden geëvalueerd in lopende studies.

Achtergrond

Uit indirecte meta-analyses waarin de werkzaamheid van verschillende bloedglucoseverlagende geneesmiddelen werd beoordeeld blijkt dat met DPP-4-remmers vergelijkbare reducties kunnen worden bereikt van HbA1c in vergelijking met andere tweedelijns behandelingen. Er is onvoldoende bewijs voor een uitspraak over de therapeutische rol van DPP-4-remmers voor type 2 diabetes mellitus in de huidige richtlijnen. Deze meta-analyse werd uitgevoerd om een actueel inzicht te krijgen in de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers als monotherapie of in combinatie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.

Methoden

Een systematische review en meta-analyse werd uitgevoerd op basis van 27 rapporten van 19 studies met 7136 patiënten gerandomiseerd naar een DPP-4-remmer en 6745 patiënten gerandomiseerd naar een andere bloedsuikerverlagend medicijn.

Belangrijkste resultaten

Als monotherapie is metformine superieur aan DPP-4-remmers in het verminderen van HbA1c en lichaamsgewicht, maar is geassocieerd met een hogere incidentie van diarree, misselijkheid en braken.

• In vergelijking met metformine monotherapie werden DPP-4-remmers geassocieerd met een kleinere daling van de HbA1c-waarde (gewogen gemiddelde verschil 0,20, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,08 tot 0,32, 95% predictie-interval -0,14 tot 0,54; I2 = 60%) (fig 1) en een lagere kans op het bereiken van het HbA1c-doel van minder dan 7% (risk ratio in het voordeel van metformine 1,18, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,07 tot 1,29, I2 = 34%).

In combinatie met metformine lijken DPP-4-remmers een soortgelijke glycemische werkzaamheid als sulfonylureumderivaten te hebben, maar ze hebben een neutraal effect op het lichaamsgewicht en een laag risico op hypoglykemie.

• Als tweedelijns behandeling bereikten DPP-4-remmers een kleinere daling van de HbA1c dan de andere bloedglucoseverlagende middelen (totale gewogen gemiddelde verschil 0,12, 0,04 tot 0,2 95% predictie-interval -0,13 tot 0,37; I2 = 70%). Uit analyse van gegevens afzonderlijk voor elk type van actieve comparator bleek dat DPP-4-remmers minder effectief waren dan sulfonylureumderivaten in het verminderen van HbA1c (gewogen gemiddelde verschil 0,07 0,03 tot 0,11, 95% predictie-interval 0,02 tot 0,13; I2 = 0%) (figuur 1). Er was echter geen significant verschil in het bereiken van het HbA1c-doel van minder dan 7% (risk ratio in het voordeel van sulfonylureumderivaten 1,06, 0,98 tot 1,14; I2 = 26%)

Conclusie

Bij patiënten met type 2-diabetes die hun glycemische doelen niet bereiken met metformine alleen, kunnen DPP-4-remmers het HbA1c verlagen vergelijkbaar met sulfonylureumderivaten of pioglitazon, met een neutraal effect op het lichaamsgewicht. De kosten en minder gegevens over veiligheid op lange termijn moeten worden overwogen.

Redactioneel commentaar [1]

"De bevindingen van deze studie ondersteunen de benadering van de Europese en Amerikaanse consensus statements en van NICE. Er is geen overtuigend bewijs dat DPP-4-remmers een belangrijke rol spelen in het management van type 2 diabetes, maar de lage incidentie van hypoglykemie geassocieerd met deze geneesmiddelen kan nuttig zijn bij bepaalde patiënten. Het risico van hypoglykemie is een belangrijke overweging bij de beslissing welk bloedglucoseverlagend middel voor te schrijven, maar er is geen standaard definitie van hypoglykemie bij diabetes studies, hetgeen een meta-analyse gericht op deze uitkomst uitsluit.
Hoewel vroege en aanhoudende verbetering in HbA1c geassocieerd is met een langdurige vermindering van het cardiovasculaire risico, is gebruik van HbA1c alleen als een korte termijn surrogaat geen betrouwbare indicator voor de vermindering van het cardiovasculaire risico. Studies die zijn gepowered om verschillen in cardiovasculaire gebeurtenissen op de lange termijn te detecteren zijn daarom noodzakelijk. Drie lopende gerandomiseerde studies en een observationele studie van DPP-4-remmers hebben als doel om dit te onderzoeken. In afwachting van de resultaten van deze studies, zal de positie van DPP-4-remmers in behandelingsalgoritmen nog niet duidelijk zijn"

1. Lasserson D, Mant J. The role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. BMJ. 2012 Mar 12;344:e1213. doi: 10.1136/bmj.e1213.

Abstract

OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors compared with metformin as monotherapy, or with other commonly used hypoglycaemic drugs combined with metformin, in adults with type 2 diabetes mellitus.
DESIGN: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
DATA SOURCES: Medline, Embase, the Cochrane Library, conference proceedings, trial registers, and drug manufacturers' websites.
ELIGIBILITY CRITERIA: Randomised controlled trials of adults with type 2 diabetes mellitus that compared a DPP-4 with metformin as monotherapy or with a sulfonylurea, pioglitazone, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist, or basal insulin combined with metformin on the change from baseline in glycated haemoglobin (HbA(1c)).
DATA EXTRACTION: The primary outcome was the change in HbA(1c). Secondary outcomes included the proportion of patients achieving the goal of HbA(1c) <7%, the change in body weight, discontinuation rate because of any adverse event, occurrence of any serious adverse event, all cause mortality, and incidence of hypoglycaemia, nasopharyngitis, urinary tract infection, upper respiratory infection, nausea, vomiting, and diarrhoea.
RESULTS: 27 reports of 19 studies including 7136 patients randomised to a DPP-4 inhibitor and 6745 patients randomised to another hypoglycaemic drug were eligible for the systematic review and meta-analysis. Overall risk of bias for the primary outcome was low in three reports, unclear in nine, and high in 14. Compared with metformin as monotherapy, DPP-4 inhibitors were associated with a smaller decline in HbA(1c) (weighted mean difference 0.20, 95% confidence interval 0.08 to 0.32) and in body weight (1.5, 0.9 to 2.11). As a second line treatment, DPP-4 inhibitors were inferior to GLP-1 agonists (0.49, 0.31 to 0.67) and similar to pioglitazone (0.09, -0.07 to 0.24) in reducing HbA(1c) and had no advantage over sulfonylureas in the attainment of the HbA(1c) goal (risk ratio in favour of sulfonylureas 1.06, 0.98 to 1.14). DPP-4 inhibitors had a favourable weight profile compared with sulfonylureas (weighted mean difference -1.92, -2.34 to -1.49) or pioglitazone (-2.96, -4.13 to -1.78), but not compared with GLP-1 agonists (1.56, 0.94 to 2.18). Only a minimal number of hypoglycaemias were observed in any treatment arm in trials comparing a DPP-4 inhibitor with metformin as monotherapy or with pioglitazone or a GLP-1 agonist as second line treatment. In most trials comparing a DPP-4 inhibitor with sulfonylureas combined with metformin, the risk for hypoglycaemia was higher in the group treated with a sulfonylurea. Incidence of any serious adverse event was lower with DPP-4 inhibitors than with pioglitazone. Incidence of nausea, diarrhoea, and vomiting was higher in patients receiving metformin or a GLP-1 agonist than in those receiving a DPP-4 inhibitor. Risk for nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, or urinary tract infection did not differ between DPP-4 inhibitors and any of the active comparators.
CONCLUSION: In patients with type 2 diabetes who do not achieve the glycaemic targets with metformin alone, DPP-4 inhibitors can lower HbA(1c), in a similar way to sulfonylureas or pioglitazone, with neutral effects on body weight. Increased unit cost, which largely exceeds that of the older drugs, and uncertainty about their long term safety, however, should also be considered.