ORION 1: LDL-C Reduction From 6 to 9 Months Following Single or Second Injection of Inclisiran a Novel siRNA Compound: Primary Efficacy and Safety Outcomes of the ORION 1 Trial

Gepresenteerd tijdens ACC.17 door Kausik Ray
 

Achtergrond

In de afgelopen jaren is grote vooruitgang geboekt in de behandeling van atherosclerotische CV ziekte (ASCVD). PCSK9 remming is nu een gevalideerd doelwit voor reductie van LDL-c en ASCVD. Een nadeel van PCSK9 monoklonaal antilichaam (mAb) therapie kan zijn dat het 12-26 injecties per jaar behoeft. Data over therapietrouw met PCSK9 mAbs laat geen substantiële verbetering zien ten opzicht van statines. Dit is een probleem, omdat slechte therapietrouw en LDL-c variabiliteit zijn geassocieerd met slechte uitkomsten. Dit is met name relevant in hoog-risico patiënten met hoge LDL-c.
Inclisiran is een nieuw middel dat deze uitstaande problemen zou kunnen aanpakken. Het werkt via RNA interferentie (RNAi), en voorkomt aanmaak van PCSK9 eiwit in de lever. In een fase I studie, verlaagde 300 mg inclisiran LDL-c met 50-60% gedurende 84 dagen (n=69).
De ORION-1 studie beoogde optimale doseringsregimes te evalueren in patiënten met verhoogd LDL-c en hoog CV risico. Twee regimes werden getest, elk met drie doserigen inclisiran: een met een dosis studiemiddel op dag 1 en primaire evaluatie op dag 180, en een ander met een dosering op dag 1 en een tweede dosis op dag 90, en eveneens primaire evalutatie op dag 180. Eind van de studie-bezoek was op 210 en verlengde follow-up werd uitgevoerd op dag 360. 483 patiënten voltooiden de studie, van de 501 die werden gerandomiseerd en 497 die werden behandeld.

 
Belangrijkste resultaten

• Er waren geen veiligheidssignalen in deze studie: de frequenties van bijwerkingen met inclisiran waren vergelijkbaar met die op placebo (behandeling-geïnduceerde bijwerkingen [TEAE]: 70.8% in placebo vs. 75.3% in enkele-dosis regime, 80.6% vs. 77.2% in twee-doses regime).
• Ernstige TEAEs werden gezien met een frequentie van 4.6% op placebo en 9.1% op inclisiran in het enkele-dosis regime en in 9.7% en 13.0% in het twee-doses regime.
• Er werden geen injectiesitereacties gezien met placebo, en in 3.8% van de mensen op het enkele-dosis regime en 6.5% van het twee-doses regimen. Deze reacties waren mild en zelf-beperkend.
• Geen LFT stijgingen gerelateerd aan het middel werden gezien. Voorbijgaande transaminase-stijgingen waren laag-frequent in beide groepen (0.8% in beide behandelgroepen).
• Er werden geen verschillen tussen behandelgroepen gezien in incidentie van myalgie of CPK enzymstijgingen.
• Andere relevante veiligheidssignalen die mogelijk gerelateerd zijn aan oligo-gemedieerde technologie werden niet gezien: geen trombocytopenie, geen neuropathie, geen immunogeniciteit (geen anti-drug antilichamen), geen pro-inflammatoire symptomen of verhoogde markers (CRP was verlaagd aan het eind ten opzichte van het begin van de studie).
• In het enkele-dosis regime, werd snelle PCSK9 knockdown met 70% gezien binnen 14 dagen. Een langzame terugkeer naar baseline werd gezien.
• In het twee-doserings regime, werd snelle PCSK9 knockdown met 70% gezien en nog 10% extra verlaging na de tweede dosering op 90 dagen. Deze daling bleef stabieler in de tijd. 200 mg en 300 mg vertoonden weinig verschil.
• In het enkele-dosis starting regime, werd robuuste LDL-c daling gezien, waarbij 300 mg de optimale dosering was.
• Het twee-doserings regime was het optimale starting regime, dat robuuste, aanhoudende LDL-c reductie liet zien. Tijd-gemiddelde daling van LDL-c was 41%.
• De helft van de patiënten op placebo liet een stijging van LDL-c zien tijdens de studie, en de andere helft een daling. Alle patiënten op inclisiran reageerden op behandeling met LDL-c daling (gemiddeld 52.6%, max: 80.9%).

 

Conclusie

Deze studie laat zien dat 300 mg tweemaal gegeven als start regime, daarna gevolgd door een 6-maandelijks regime, een veilig en effectief regime lijkt om LDL-c te verlagen. De unieke eigenschappen van inclisiran komen tegemoet aan meerdere resterende knelpunten, aangezien LDL-c variabiliteit binnen individuen praktisch geëlimineerd wordt door deze benadering. Verder vermindert het de injectielast aanzienlijk. Een aanhoudend effect wordt gezien tussen laag-frequente injecties. Het doseringsregime biedt een mogelijkheid om therapietrouw te verbeteren.
Deze resultaten kunnen zich vertalen in een aanzienlijke daling van CV eindpunten, hetgeen getest zal worden in de ORION-4 eindpunten studie in patiënten met hoog risico en een gemiddeld LDL-c van ongeveer 130 mg/dL.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ACC-congres verstrekte informatie –
Het ACC journaal 2017 wordt mogelijk gemaakt door Amgen en Novartis.