Safety and Cardiovascular Event Efficacy of Bococizumab Among 27,000 High Risk Patients

Gepresenteerd tijdens ACC.17 door Paul M. Ridker
 

Achtergrond

Het SPIRE bococizumab klinisch ontwikkelprogramma bestond uit zes SPIRE lipidenverlagende studies (n=4449, SPIRE HR, SPIRE LDL, SPIRE FH, SPIRE LL, SPIRE SI and SPIRE AI) en twee SPIRE CV eindpunten studies SPIRE-1 (n=16817) en SPIRE-2 (n=10621). Het verschil tussen SPIRE-1 en SPIRE-2 was het minimum vereiste LDL-c niveau voor inclusie: ≥70 mg/dL voor SPIRE-1 en LDL-c ≥100 mg/dL voor SPIRE-2.
In de SPIRE studies werden patiënten op maximaal getolereerde statines en met hoog CV risico gerandomiseerd naar bococizumab 150 mg SC Q2W of placebo. Bococizumab is een gehumaniseerd antilichaam (meer dan 90% humaan) gericht tegen PCSK9.
 

Belangrijkste resultaten

SPIRE lipidenverlagende studies

• Alle aparte studies lieten een onvoorziene afname van de LDL-c reductie zien na 52 weken. Globaal werd 55.2% daling gezien na 12 weken, en 42.5% na 52 weken.
• Een toenemend aantal patiënten ontwikkelde anti-drug antilichamen (ADAs) in de loop van de tijd, tot 48% aan het eind van de studie. ADA ontwikkeling was niet geassocieerd met bijwerkingen, maar er was een relatie met LDL-c niveaus. Patiënten die hogere ADA niveaus hadden, lieten sterkere afname van LDL-c daling zien, en diegenen die geen ADAs lieten zien, lieten slechts een milde daling van LDL-c daling in de tijd zien.
• ADA titer-afhankelijke dalingen in bococizumabconcentraties werden gezien, waarschijnlijk als gevolg van toegenomen target-gerichte klaring van ongebonden bococizumab, en versnelde klaring van ADA-gebonden bococizumab.
• Een grote individuele variatie in procentuele verandering van LDL-c na 52 weken werd gezien in therapietrouwe patiënten op bococizumab, zelfs bij diegenen die ADA-negatief waren. 9% van 780 patiënten liet geen LDL-c daling zien, 31% had minder dan 50% daling, en 60% had ten minste 50% LDL-c daling.

Op basis van de afgeronde SPIRE lipidenverlagende studies, werd op 1 november 2016 besloten dat verdere ontwikkeling van bococizumab werd gestaakt. Als gevolg daarvan werden de SPIRE-1 en SPIRE-2 eindpuntenstudies voortijdig gestaakt.
 
SPIRE-1 en SPIRE-2 eindpuntenstudies

• Gemiddeld baseline LDL-c was 94 mg/dL in SPIRE-1 voor zowel bococizumab als placebo, en in SPIRE-2 was dit respectievelijk 134 en 133 mg/dL. Absoluut risico verschilde ook tussen de studies: 3.02 per 100 persoonsjaren (PY) in SPIRE-1 en 4.19 per 100 PY in SPIRE-2.
• Data van SPIRE-1 en SPIRE-2 bevestigde de afname van LDL-c reductie in de tijd.
• Data van SPIRE-1 en SPIRE-2 bevestigde de grote individuele variabiliteit in procentuele LDL-c daling.
• In SPIRE 1, tijdens een mediane follow-up van 7 maanden, werden 173 events gezien met bococizumab, en 173 in de placebogroep (HR: 0.99, 95%CI: 0.80-1.22, P=0.94).
• In SPIRE 2, tijdens een mediane follow-up van 12 maanden, werden 179 events gezien met bococizumab, en 224 in de placebogroep (HR: 0.79, 95%CI: 0.65-0.97, P=0.021).
• In een vooraf gespecificeerde analyse die data combineerde van beide studies, gestratificeerd naar grootte van de LDL-c reductie, werd een significante eventreductie gezien in diegenen met ten minste het mediane percentage LDL-c reductie (HR: 0.75, 95%CI: 0.61-0.92, P=0.006), maar niet in diegenen met minder dan de mediane reductie (HR: 0.94, 95%CI: 0.77-1.14, P=0.51).
• In een vooraf gespecificeerde analyse die data combineerde van beide studies, gestratificeerd naar duur van bococizumab blootstelling, werd een significante eventreductie gezien in diegenen met langere blootstellingsduur (gemiddelde blootstellingstijd: 13.6 maanden, HR: 0.83, 95%CI: 0.70-0.98, P=0.028), maar niet in diegenen met kortere blootstelling (gemiddeld: 5.6 maanden, HR: 1.03, 95%CI: 0.78-1.35, P=0.83).
• Een groter deel van de patiënten stopte met bococizumab (6.3 per 100 PY blootstelling) als gevolg van ernstige bijwerkingen, ten opzichte van placebo (4.2 per 100 PY, incidentie rate ratio 1.49, P<0.001). Meestal was dit als gevolg van injectiesitereacties (10.4 vs. 1.3 per 100 PY, ratio: 8.33, P<0.001).

 

Conclusie

Deze data laten zien dat het PCSK9 antilichaam bococizumab LDL-c met zo’n 55-60% verlaagt als aanvulling op statinetherapie. Een onvoorziene afname van het effect werd echter gezien in de tijd, als gevolg van ontwikkeling van antilichamen tegen het middel. Deze hogere immunogeniciteit verklaart ook de hogere frequentie van injectiesitereacties die werden gezien met bococizumab, ten opzichte van volledig gehumaniseerde monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9.
De grote individuele variabiliteit in LDL-c respons op bococizumab, zelfs in diegenen die geen ADAs ontwikkelden, doet vermoeden dat on-treatment meten van LDL-c belangrijk is in de klinische praktijk. Tijdens de persconferentie, toen de individuele variabiliteit in LDL-respons werd besproken, zei dr. Paul Ridker dat “het meten van LDL-c tijdens de behandeling is wat onze richtlijnen zouden moeten zeggen". Het is onbekend of andere PCSK9 antilichamen vergelijkbare individuele variabiliteit vertonen qua LDL-c respons.
Ondanks de anti-drug antilichaamproductie en de individuele respons én de vroegtijdige stopzetting van de studie, verminderde bococizumab significant CV event rates in de hogere-risico SPIRE-2 studie, maar niet in de lagere-risico SPIRE-1 studie. Overeenkomend met de ‘hoe lager hoe beter voor langer’ hypothese, was klinisch voordeel groter in diegenen die grotere en aanhoudende absolute en relatieve daling van LDL-c bereikten.
Deze data ondersteunen daarom het gebruik van PCSK9 remmers in geselecteerde patiënten op agressieve statinetherapie.
 
 
De SPIRE lipid-lowering studiedata werden vandaag gepubliceerd in NEJM
De SPIRE-1 en SPIRE-2 studiedata werden vandaag gepubliceerd in NEJM
Correspondentie aan NEJM over de studies door Roth EM et al.
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ACC-congres verstrekte informatie –
Het ACC journaal 2017 wordt mogelijk gemaakt door Amgen en Novartis.