Pooled Safety Analysis of Evolocumab in Over 6000 Patients from Double-Blind and Open-label Extension Studies

Toth PP, Descamps O, Genest J, et al.
Circulation 2017; published online ahead of print
 

Achtergrond

Evolocumab, een PCSK9 remmer, verlaagt LDL-c niveaus significant ten opzichte van placebo of ezetimibe, in patiënten met hypercholesterolemie, inclusief diegene met familiaire hypercholesterolemie of andere hoogrisicoprofielen, evenals in statine-intolerante patiënten, met een gunstig veiligheids- en tolereerbaarheidsprofiel [1-5].
In deze gepoolde analyse van het PROFICIO ontwikkelprogramma, werd de veiligheid en verdraagbaarheid van evolocumab geëvalueerd in meer dan 6000 patiënten die waren geïncludeerd in de gerandomiseerde placebo- of ezetimibe-gecontroleerde fase 2 en 3 studies en tijdens het Year 1 standard-of-care (SoC)-gecontroleerde deel van de open-label-extensie (OLE) studies. De mediane evolocumab blootstellingsduur waren 2.8 maanden (fase 2 en 3 studies) en 11.1 maanden (extensie).
 

Belangrijkste resultaten

• De algemene frequentie van bijwerkingen (AE) waren vergelijkbaar tussen evolocumab en controle in de moederstudies (51.1% vs 49.6%) en in de Year 1 SoC-gecontroleerde periode van de OLE studies (70.0% vs 66.0%).
• Ernstige AEs waren ook vergelijkbaar tussen evolocumab en controles, optredend in 2.8% en 2.1% tijdens de moederstudies en in 7.8% en 7.8% tjidens de OLE studies.
• Fatale complicaties traden op in 3 patiënten (0.08%) op evolocumab en in 1 patiënt (0.05%) in de controlearm van de moederstudies en in 4 patiënten (0.13%) in de evolocumabarm en 6 patiënten (0.40%) in de SoC arm van de OLE trials.
• Nasofaryngitis was de meest voorkomende AE bij evolocumab-behandelde patiënten tijdens beide periodes (5.9% in de moederstudie en 9.4% in de OLE studies; frequenties waren respectievelijk 4.8% en 9.5% in de control- en SoC-behandelde groepen.
• Injectie-site reacties (ISR) werden gezien in 3.3% van de evolocumab-behandelde patiënten en in 3.0% van de controle-behandelde patiënten in de moedertrials. In de OLE trials, waren 91.6% van de evolocumab-geassocieerde ISRs mild qua ernst en 8.4% waren matig van ernst.
• Overgevoeligheidsreacties werden geobserveerd in 3.2% van de evolocumab-behandelde patiënten en 2.4% van de patiënten in de controlearm van moedertrials en in 5.7% van de evolocumab-behandelde patiënten en 4.3% van SoC-behandelde patiënten in de OLE trials.
• Spiergerelateerde AEs waren vergelijkbaar in algemene frequentie en type event in de evolocumab, controle, of SoC groepen.
• Neurocognitie-gerelateerde AEs waren vergelijkbaar met evolocumab (0.1%) en controle (0.3%) in de geblindeerde fase 2 en 3 moederstudies. In de OLE studies, was de frequentie van neurocognitieve events 0.6%, en betrof dit met name amnesie en geheugenstoornis in beide behandelgroepen.
• Laboratoriumonderzoek toonde aan dat CK en leverenzym-stijgingen niet vaak voorkwamen en vergelijkbaar waren tussen de groepen.
• Er werden geen neutraliserende anti-evolocumab antilichamen gedetecteerd in de moeder- of OLE studies.

 

Conclusie

Een gepoolde analyse van data van meer dan 6000 patiënten bevestigde de veiligheid en verdraagbaarheid van evolocumab, wat niet geassocieerd was met een significant hoger risico op hepatotoxiciteit, spiergerelateerde AEs, of neurocognitieve events. Deze bevindingen onderschrijven het positieve voordeel-risico-profiel van evolocumab.
 
Vind dit artikel online op Circulation

 

References

1. Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M, et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2531-2540.
2. Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. 2012;380:1995-2006.
3. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation. 2012;126:2408-2417.
4. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab ( AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385:331-340.
5. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014;311:1870-1882.