Cardiac Outcomes After Ischemic Stroke or TIA: Effects of Pioglitazone in Patients with Insulin Resistance Without Diabetes

 
Young LH, Viscoli CM, Curtis JP, et al.
Circulation 2017 Feb 28, Epub ahead of print
 

Achtergrond

Epidemiologisch onderzoek toonde aan dat insulineresistentie is geassocieerd met een verhoogd risico op zowel myocardinfarct (MI) als stroke [1-3]. Ook is recent beschreven dat er na een ischemische stroke of tijdelijke ischemische aanval (TIA), insulineresistentie aanwezig was bij 63% van de patiënten zonder diabetes [4]. Het is daarom interessant om te kijken of interventie van insulineresistentie, bijvoorbeeld met thiazolidinediones (TZD’s), het cardiovasculaire (CV) risico in patiënten zonder diabetes reduceert.
 
In de PROactive studie was aangetoond dat pioglitazone, een TZD, het risico op een secondaire uitkomst van CV mortaliteit en niet-fataal stroke met 28% reduceert in diabetespatiënten met een voorgeschiedenis met stroke [5]. De ‘insulin resistance intervention in stroke’ (IRIS) studie volgde dit onderzoek op. Hierin werd de effectiviteit van pioglitazone aangetoond in insulineresistente niet-diabetespatiënten die recent een stroke of TIA meemaakten [4].
 
Omdat eerder is aangetoond dat pioglitazone coronaire arterie anti-atherosclerotische en mogelijk vasculair stabiliserende potentie heeft, werd in deze secundaire analyse van de IRIS studie (n=3876 patiënten) het effect van pioglitazone op de incidentie van acuut coronair syndroom (ACS) bestudeerd in insulineresistente niet-diabetespatiënten. Voor deze analyse werd insulineresistentie gedefinieerd als HOMO-IR >3.0.
 

Belangrijkste resultaten

• 5.1% van de patiënten maakten ACS door: 0.1% een fataal MI, 3.1% een niet-fataal MI en 9.1% onstabiele angina. Van de 141 gevallen met MI waren 28 ST-segment elevatie MI (STEMI), 98 non-STEMI en konden 15 events niet geclassificeerd worden. 94 Mi’s waren spontaan (type 1), 43 als gevolg van disbalans in myocardiale zuurstofaanvoer/vraag (type 2), 1 plotse dood zonder biomarkergegevens (type 3) en een na percutane coronaire interventie (type 4a).
• Er kwamen 99 ACS events voor in 83 deelnemers van de pioglitazonegroep en 126 events in 116 deelnemers van de placebogroep (HR 0.71, 95% CI 0,54-0.94, P=0.02).
  Het effect van pioglitazone was vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder verstoord nuchter glucose, tussen patiënten met HOMA waardes boven en beneden de mediaan en tussen patiënten met verschillende CV-therapieën.
  Pioglitazone werd geassocieerd met minder ACS events in patiënten zonder voorgeschiedenis met coronaire arterieziekte op baseline (HR 0.66, 95% CI 0.47-0.93). Het effect was groter in patiënten zonder voorgeschiedenis met hypertensie (HR 0.36, 95% CI 0.18-0.72) dan in patiënten met voorgeschiedenis met hypertensie (HR 0.84, 95% CI 0.62-1.15, niet-gecorrigeerde P-interactie = 0.03).
• Het MI risico was niet-significant lager in de pioglitazonegroep (HR 0.73, 95% CI 0.51-1.03, P=0.08). Deze verschillen waren echter wel significant voor spontane type 1 MI’s (HR 0.62, 95% CI 0.40-0.96, P=0.03). Anderzijds was er geen effect op type 2 MI.
• In een vooraf gespecificeerde verkennende analyse was het effect van pioglitazone groter op het reduceren van risico op STEMI’s, MI’s met troponineverhoging >100x ULN of sterfte (HR 0.50, 95% CI 0.28-0.88, P=0.02) vergeleken met minder ernstige MI events (HR 0.97, 95% CI 0.60-1.57, P=0.81).

 

Conclusie

In deze secundaire analyse van de IRIS studie reduceerde pioglitazone het risico op ACS, met name de meest ernstige MI events, in insulineresistente patiënten zonder diabetes na ischemische stroke of TIA. Deze associatie was het duidelijkst voor spontaan type I MI, wat duidt op coronaire arterie plaquestabilisatie, en pioglitazone was effectiever in het voorkomen van meer klinisch significante MI’s.
 
Vind deze publicatie online op Circulation
 

Referenties

1. Stubbs P, Alaghband-Zadeh J, Laycock J, Collinson P, Carter G, Noble M. Significance of an index of insulin resistance on admission in non-diabetic patients with acute coronary syndromes. Heart. 1999;82:443-447.
2. Bartnik M, Rydén L, Ferrari R, Malmberg K, Pyörälä K, Simoons M, Standl E, Soler-Soler J, Ohrvik J, Investigators EHS. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across europe. The euro heart survey on diabetes and the heart. Eur Heart J. 2004 25:1880-1890.
3. Choi K, Lee K, Kim S, Kim N, Park C, Seo H, Oh D, Choi D, Baik S. Inflammation, insulin resistance, and glucose intolerance in acute myocardial infarction patients without a previous diagnosis of diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:175-180.
4. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, Guarino PD, Lovejoy AM, Peduzzi PN, Conwit R, Brass LM, Schwartz GG, Adams HP, Jr., Berger L, Carolei A, Clark W, Coull B, Ford GA, Kleindorfer D, O'Leary JR, Parsons MW, Ringleb P, Sen S, Spence JD, Tanne D, Wang D, Winder T, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;374:1321-1331.
5. Wilcox R, Bousser M-G, Betteridge DJ, Shernthaner G, Pirags V, Kupfer S, Dormandy JA, for the PROactive Investigators. Effects of pioglitazone in patients with type 2  diabetes with or without previous stroke. Results from proactive (prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events 04). Stroke. 2007;38:865-873.