PCSK9 monoclonal antibodies reverse the pro-inflammatory profile of monocytes in familial hypercholesterolaemia

 
Bernelot Moens SJ, Neele AE, Kroon J et al.,
Eur Heart J (2017) 00, 1–10. doi:10.1093/eurheartj/ehx002
 

Achtergrond

AAngezien de rol van inflammatie in atherogenese niet kan worden verklaard door een causale rol van C-reactieve proteïne (CRP), is de focus verschoven naar immuuncellen [1,2]. Monocyten infiltreren atherosclerotische lesies [3] en macrofagen afkomstig van monocyten dragen daar bij aan een lokaal pro-inflammatoir milieu [4].
De receptor voor monocyte chemo-attractant proteïne I (MCP-1), C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) speelt een belangrijke rol in het recruteren van monocyten naar de arteriewand [5]. Hogere CCR2 expressie wordt gezien in patiënten met hypercholesterolemie [6,7].
In tegenstelling tot statines, leidt behandeling met PCSK9 antilichamen (mAbs) leidt niet tot een CRP daling in aanvulling op de LDL-c daling [8]. Het effect van PCSK9 mAbs op andere inflammatoire mediatoren is niet gerapporteerd.
Deze studie bepaalde de impact van verhoogde LDL-c niveaus op monocytefenotype en -functie in patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH, n=22), die geen statines krijgen in verband met statine-geassocieerde spiersymptomen (SAMS), en vergeleek dit met gematchedte normolipidemische controlepersonen [n=18]. Het effect van 24 weken PCSK9 mAbs (alirocumab: n=10, evolocumab: n=7) in FH patiënten op hun monocytes, ten opzichte van FH patiënten op stabiele statinetherapie.
 

Belangrijkste resultaten

• Monocyten subsetdistributie verschilde niet significant tussen FH patiënten en controles.
• CCR2 expressie op klassieke monocyten van FH patiënten was verhoogd, en expressieniveaus correleerden met plasma LDL-c niveaus in deze patiënten (r=0.709, P=0.005).
• Een 1.6-keer zo hoge monocyte-migratie werd gezien in monocyten van FH patiënten vs. controles.
• FH patiënten lieten een hogere fractie lipide-positieve monocyten zien (76±12% vs. 62±12%, P=0.02).
• Cellen met hoge CCR2 expressie lieten ook een groter aantal lipidendruppeltjes zien, ten opzichte van die cellen met middelmatige expressie van CCR2.
• Behandeling met PCSK9 mAbs had geen effect op CRP ten opzichte van baseline, noch op monocyte subsetdistributie.
• CCR2 oppervlakte-expressie nam af met 60% na mAb-behandeling, ten opzichte van de niveaus gezien in FH patiënten op statines. Transendotheliale migratie was significant verminderd na behandeling met PCSK9 mAbs, tot niveaus vergelijkbaar met statinegebruikers. Intracellulaire vetophoping was ook lager in monocyten van FH patiënten behandeld met PCSK9 mAbs, ten opzichte van baseline.
• Cytokineproductie na LPS stimulatie was anders in PCSK9 mAb-behandelde deelnemers, in die zin dat TNF productie lager was, en niveaus van het anti-inflammatoire Il-10 hoger waren. Cytokineniveaus van monocyten van PCSK9 mAb-behandelde patiënten waren vergelijkbaar met die gezien in patiënten op statinetherapie.

 

Conclusie

Monocyten van FH patiënten niet op statinetherapie in verband met SAMS, laten pro-inflammatoire en migratie-veranderingen zien en een stijging van cytoplasmatische lipidendruppeltjes. De observaties wijzen in de richting van een directe relatie tussen intracellulaire vetophoping en inflammatoire veranderingen in monocyten. Na 24 weken behandeling met een PCKS9 antilichaam werden anti-inflammatoire veranderingen gezien in monocyte migratiecapaciteit, lipidencontent, en inflammatoire reactiviteit, richting een profiel zoals dat gezien wordt in FH patiënten die statines gebruiken. Deze veranderingen werden gezien in afwezigheid van een daling van CRP niveaus.
 
Vind dit artikel online op Eur Heart J
 

Referenties

1. Passacquale G, Di Giosia P, Ferro A. The role of inflammatory biomarkers in developing
targeted cardiovascular therapies: lessons from the cardiovascular inflammation reduction trials. Cardiovasc Res 2015;109:9–23.
2. Ghattas A, Griffiths HR, Devitt A et al. Monocytes in coronary artery disease and atherosclerosis: where are we now? J Am Coll Cardiol 2013;62:1541–1551.
3. Van Der Valk FM, Kroon J, Potters WV et al., In vivo imaging of enhanced leukocyte accumulation in atherosclerotic lejas. J Am Coll Cardiol 2014;64:1019–1029.
4. Tousoulis D, Oikonomou E, Economou EK, et al. Inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches. Eur Heart J 2016;37:1723–1732.
5. Charo IF, Taubman MB. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease. Circ Res 2004;95:858–866.
6. Han KH, Tangirala RK, Green SR, Quehenberger O. Chemokine receptor CCR2 expression and monocyte chemoattractant protein-1-mediated chemotaxis in human monocytes. A regulatory role for plasma LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1983–1991.
7. Han KH, Han KO, Green SR, et al. Expression of the monocyte chemoattractant protein-1 receptor CCR2 is increased in hypercholesterolemia. Differential effects of plasma lipoproteins on monocyte function. J Lipid Res 1999;40:1053–1063.
8. Abeles RD, McPhail MJ, Sowter D, et al. CD14, CD16 and HLA-DR reliably identifies human monocytes and their subsets in the context of pathologically reduced HLA-DR expression by CD14hi/
CD16neg monocytes: expansion of CD14hi/CD16pos and contraction of CD14lo/CD16pos monocytes in acute liver fail. Cytometry A 2012;81A:823–834.