Pancreatic Safety of Sitagliptin in the TECOS Study

Buse JB, Bethel AM, Green JB, et al.
Diabetes Care 2017;40:164–170
 

Achtergrond

Type 2 diabetes (T2DM), insulineresistentie en obesitas en zijn geassocieerd met een verhoogd risico op pancreatitis en pancreaskanker [1]. Er zijn conflicterende data gepubliceerd over een mogelijk verband tussen de breed gebruikte behandeling met glucoseverlagende dipeptidyl peptidase-4 remmers (DPP4i’s) en pancreasaandoeningen [2]. De mogelijke associatie werd gesuggereerd in een preklinische studie waarin ratten die het humane eiland amyoloid polypeptide transgeen dragen, en die behandeld werden met sitagliptine, een verhoogde pancreasduct-turnover, ductale metaplasie en geïsoleerde pancreatitis lieten zien [3]. Opvolgende preklinische data hebben deze observaties niet bevestigd. Klinische studies hebben een kleine of geen stijging van het risico op pancreatitis [4] of pancreaskanker [5] gesuggereerd, maar deze studies hadden methodologische beperkingen.
Sitagliptine is getest in de TECOS studie, waarmee de lange-termijn CV veiligheid in T2DM-patiënten met bestaande CV aandoeningen werd bepaald tijdens een follow-up met een mediane duur van 3 jaar, in aanvulling op standaardzorg, in vergelijking tot standaardzorg alleen [6].
In deze analyse van de TECOS studie wordt de presentatie, eigenschappen en incidentie van pancreatitis en pancreaskanker beschreven. Samen met de resultaten van de DPP4-remming studies SAVOR-TIMI 53 en EXAMINE, worden de bevindingen in een meta-analyse geïncludeerd.
 

Belangrijkste resultaten

TECOS Studie

• 23 patiënten op sitagliptine (0.3% van de ITT populatie, 0.107/100 patiënt-jaren [PY]) ontwikkelden pancreatitis, ten opzichte van 12 deelnemers in de placeboarm (0.2% van de ITT populatie, 0.056/100 PY; HR: 1.93; 95% CI: 0.96–3.88; P = 0.065).
• Er was geen opmerkelijk verschil tussen de groepen in event rate tijdens de eerste 9 maanden. Gedurende 3 jaar follow-up, was er een lineaire frequentie van casus in beide behandelgroepen.
• De mediane tijd tot diagnose van acute pancreatitis was respectievelijk 1.42 jaar (IR: 0.80–2.66 jaar) en 1.44 jaar (IR: 0.54–1.94 jaar), in de sitagliptine- en placebogroep.
• In 60% van de gevallen van pancreatitis werd een verdenking op een oorzaak (alcohol, galziekte, of geschiedenis met pancreatitis) gemeld in de sitagliptinebehandelde patiënten, ten opzichte van 47.1% in de placebobehandelde deelnemers. Het aantal patiënten zonder verdenking op een specifieke oorzaak was vergelijkbaar in de twee groepen (respectievelijk 10 en 9).
• In de ITT populatie hadden minder deelnemers pancreaskanker in de sitagliptinegroep (N = 9; 0.1%; 0.042 events/100 PY) ten opzichte van de placebogroep (N = 14; 0.2%, 0.066 events/100 PY), wat leiden tot een niet-significante HR van 0.66 (95% CI: 0.28–1.51; P = 0.32).
• De mediane tijd tot diagnose van pancreaskanker was respectievelijk 0.80 jaar (IR: 0.48–2.36 jaar) en 1.05 jaar (IR: 0.59–1.27 jaar), in de sitagliptine- en placebogroepen,

Meta-analyse van data van de TECOS, SAVOR-TIMI 53, en de EXAMINE studies

• Er was een statistisch significant verhoogd risico op acute pancreatitis met DPP-4i therapie (RR: 1.78; 95% CI: 1.13–2.81; P=0.01), zonder bewijs voor heterogeniteit.
• Er werd geen significant effect van DPP-4i therapie gezien op pancreaskanker (RR: 0.54; 95% CI: 0.28–1.04; P = 0.07), zonder bewijs voor heterogeniteit.

Conclusie

In de TECOS studie waren pancreatitis en pancreaskanker weinig voorkomende events met frequenties die niet significant verschilden tussen de sitagliptine- en placebogroepen, hoewel numeriek gezien meer sitagliptine-behandelde deelnemers pancreatitis ontwikkelden, en minder pancreaskanker. Meta-analyse van TECOS, SAVOR-TIMI 53 en de EXAMINE studies suggereert een klein verhoogd risico op pancreatitis met DPP4-remmende therapie.
 

Redactioneel commentaar [9]

DeVries en Rosenstock noemen pancreatitis een moeilijk in te schatten veiligheidskwestie, gezien de controversiële en conflicterende rapporten. Betrouwbare evaluaties van het verband tussen de aandoeningen en het gebruik van DPP4i’s ontbreekt, als gevolg van methodologische beperkingen. Ze merken op: “Het is waarschijnlijk beter om toe te geven dat we niet zeker zijn van de relatieve bijdrage van diverse risicofactoren in een individu dat pancreatitis ontwikkelt, en het is voor te stellen dat een incretine-gebaseerd medicijn een belangrijke bijdragende factor kan zijn bij precies diegenen die al risico lopen om pancreatitis te ontwikkelen.” Aan de andere kant geven ze aan dat er geen data zijn die het vermijden van DPP4i’s rechtvaardigt in patiënten met risicofactoren voor pancreatitis, gezien de effectiviteits- en veiligheidsprofielen van deze middelen.
Ze concluderen: “Dus kunnen we concluderen dat pancreatitis een vastgestelde maar zeldzame bijwerking is van DPP4-remmers die met zeer lage frequentie optreedt. We moeten patiënten over deze mogelijke bijwerking informeren, en in mensen op DPP4-remmers die zelfs maar milde gastrointestinale symptomen hebben die kunnen wijzen op pancreatitis, is het gerechtvaardigd om pancreasenzymen te meten en gepast om een abdominale ultrasound te doen om galstenen uit te sluiten. Op basis van het beschikbare bewijs, is er misschien in sommige patiënten als galstenen aanwezig zijn (zelfs wanneer asymptomatisch) en/of wanneer lipaseniveaus >3 keer normaal zijn (zelfs als ze fluctueren), voldoende basis om een incretine-gebaseerd middel te vervangen en alternatieve threrapie te overwegen.”
 
Vind dit artikel online op at Diabetes Care
 

Referenties

1. Andersen DK, Andren-Sandberg A, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: summary of an NIDDK-NCI workshop. Pancreas 2013;42:1227–1237
2. Scheen AJ. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treating type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf 2015;14:505–524
3. Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, et al. Benefi- cial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the human islet amyloid polypep- tide transgenic rat model of type 2 diabetes: interactions with metformin. Diabetes 2009; 58:1604–1615
4. Scheen AJ. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treating type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf 2015;14:505–524
5. Gokhale M, Buse JB, Gray CL, Pate V, Marquis MA, Stu ̈rmer T. Dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and pancreatic cancer: a cohort study. Diabetes Obes Metab 2014;16:1247–1256
6. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232–242
7. Raz I, Bhatt DL, Hirshberg B, et al. Incidence of pancreatitis and pancreatic cancer in a randomized controlled multicenter trial (SAVOR-TIMI 53) of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin. Diabetes Care 2014;37:2435–2441
8. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–1335
9. DeVries HJ, Rosenstock J. DPP-4 Inhibitor–Related Pancreatitis: Rare but Real! Diabetes Care 2017;40:161–163