Addition of Ezetimibe to statins for patients at high cardiovascular risk: Systematic review of patient-important outcomes

 
Fei Y, Guyatt GH, Alexander PE, et al.
J Eval Clin Pract, 2017; published online ahead of print
 

Achtergrond

Statines voorkomen vasculaire events, maar veel patiënten ervaren ondanks de therapie nog steeds nadelige vasculaire uitkomsten [1]. Aansluitende lipidenverlagende therapieën, zoals ezetimibe, kunnen het cardiovasculaire (CV) risico verder verlagen. Maar, vanwege uiteenlopende resultaten met gerandomiseerde studies staat er in de AHA/ACC richtlijnen van 2013 dat er onvoldoende data is met betrekking tot het klinisch voordeel van ezetimibe als add-on therapie [2].
 
Recent concludeerden de IMPROVE-IT studie (2015), alsmede een aantal andere reviews, dat ezetimibe plus statinetherapie was geassocieerd met een extra afname van LDL-c niveaus en minder samengestelde CV uitkomsten [3-6].
Om achter de robuustheid van de IMPROVE-IT studieresultaten te komen (mortaliteit, CV events en bijwerkingen), alsmede om de consistentie met andere studies van verscheidene formaten te bepalen, werd een systematische review uitgevoerd met relevante RCT’s waarbij aanvullende subgroep- en sensitiviteitsanalyses gedaan werden.
 

Belangrijkste resultaten

• Er voldeden acht studies gepubliceerd tussen 2006 en 2016 aan de eisen, waarin 19.564 personen zaten met een follow-up van 6 maanden tot 6 jaar, en met kleine tot matige patiënt-aantallen die varieerden van 38 tot 720 (1414 totaal) plus de IMPROVE-IT studie met 18.144 deelnemers.
• Sterfte door alle oorzaken: 13.1% van de patiënten die ezetimibe plus statines kregen overleden versus 13.3% van de statine monotherapie arm. Er waren geen verschillen tussen de groepen in zowel de kleine tot matige cohorten als de IMPROVE-IT studie.
• CV sterfte: In beide armen overleden 5.8% van de patiënten aan een CV event. Er waren geen verschillen tussen de groepen in zowel de kleine tot matige cohorten als de IMPROVE-IT studie.
• Niet-fataal myocardinfarct (MI): 10.9% van de patiënten die ezetimibe plus statine kregen ervoeren een niet-fataal MI, tegenover 12.5% van de patiënten met statine monotherapie. Hoewel de kleine tot matige cohorten geen verschillen vonden tussen beide armen, was ezetimibe plus simvastatine in de IMPROVE-IT studie voordeliger dan simvastatine alleen (RR 1.18, 95% CI 0.37-3.82, P effect=0.78, I²=0%).
• Op basis van de IMPROVE-IT studieresultaten zou ezetimibe plus statinetherapie 17 minder niet-fatale MI’s/1000 (95% CI 27 minder/1000 – 7 minder/1000) opleveren.
• Niet fataal stroke: 3.4% van de patiënten die ezetimibe plus statines ontvingen kregen een niet-fataal stroke, tegenover 4.0% van de patiënten uit de statine monotherapie arm. Hoewel kleine tot matige cohorten geen verschillen tussen beide behandelarmen vonden, was ezetimibe add-on therapie in de IMPROVE-IT studie wel geassocieerd met een marginaal voordeel (RR 0.86, 95% CI: 0.74-1.00, P effect = 0.05 met een lage zekerheid).
• Op basis van de IMPROVE-IT studieresultaten zou add-on van ezetimibe resulteren in 6 minder niet-fatale strokes/1000 behandelingen.
• Bijwerkingen: Er waren geen significante verschillen tussen behandelgroepen in aantallen gevallen met kanker (9.3% vs. 9.0%, RR 1.02, 95% CI: 0.93-1.13) en rhabdomyolyse (1.6% vs. 2.2%, RR 0.72, 95% CI: 0.35-1.47) in de IMPROVE-IT studie, waarin respectievelijk 98% en 99% van de events voorkwamen.

 

Conclusie

Op basis van de IMPROVE-IT studie, die 93% van de patiënten in de 8 geanalyseerde studies bevatte, resulteert ezetimibe als add-on therapie in waarschijnlijk 17 minder gevallen van MI en waarschijnlijk 6 minder gevallen van stroke/1000 behandelingen in 6 jaar. Het is echter onwaarschijnlijk dat ezetimibe de sterfte door alle oorzaken of door CV oorzaken verlaagt. Er was geen specifieke toename van bijwerkingen door toevoeging van ezetimibe aan statines. Resultaten uit de 7 kleinere studies waren consistent aan de resultaten van de IMPROVE-IT studie.
Deze systematische review draagt bij aan het bewijs dat nodig is voor het updaten van de klinische praktijkrichtlijnen met betrekking tot de IMPROVE-IT studie.
 
Vind deze publicatie online op J Eval Clin Pract
 

Referenties

1. Parish E, Bloom T, Godlee F. Statins for people at low risk‐Independent review of the trial data is an essential next step. BMJ. 2015;351:h3908
2. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1–45
3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. IMPROVE‐IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. NEJM. 2015;372(25):2387–2397.
4. Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM, et al. Safety and efficacy of ezetimibe: A meta‐analysis. Int J Cardiol. 2015;201:247–252.
5. Luo L, Yuan X, Huang W, et al. Safety of coadministration of ezetimibe and statins in patients with hypercholesterolaemia: a meta‐analysis. Intern Med J. 2015;45(5):546–557.
6. Thomopoulos C, Skalis G, Michalopoulou H, et al. Effect of low‐density lipoprotein cholesterol lowering by ezetimibe/simvastatin on outcome incidence: Overview, meta‐analyses, and meta‐regression analyses of randomized trials. Clin Cardiol.2015;38(12):763–769.