Genetic Obesity and the Risk of Atrial Fibrillation–Causal Estimates from Mendelian Randomization

 
Chatterjee NA, Giulianini F, Geelhoed B, et al.
Circulation 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Veranderingen in BMI zijn geassocieerd met veranderingen in AF-risico, wat suggereert dat het AF-risico aangepast kan worden met gewichts-interventies [1,2]. Wanneer deze geobserveerde associaties tussen BMI en AF oorzakelijk zijn, dan zou het aanpakken van obesitas door middel van preventieve gewichtsverlies-strategieën resulteren in een lagere incidentie van AF [3].
 
Op basis van observationele analyses kan oorzakelijkheid echter niet bepaald worden en er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde studies met obesitas interventie voor primaire preventie van AF [4].
 
In deze studie is bekeken of de relatie tussen BMI en incidenteel AF oorzakelijk is. Hierbij werd gebruik gemaakt van Mendeliaanse randomisatie analyses met twee genetische instrumentele variabelen:

• FTO genotype
• BMI genetische score welke bestaat uit 39 singel nucleotide polymorfismen (SNPs) die geassocieerd zijn met BMI

Deze variabelen werden gemeten in 7 Europese prospectieve cohorten die bestaan uit 51,646 personen zonder baseline AF. De cohort-specifieke gemiddelde follow-up varieerde van 7.4-19.2 jaar, waarin 4.178 gevallen van AF voorkwamen.
 

Belangrijkste resultaten

Observationele risicoschattingen

• In observationele analyses was een verhoging in BMI geassocieerd met een significant verhoogd risico van incidenteel AF, wat varieerde van 3-6% per 1kg/m² toename in BMI.
• In analyses gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht was de gepoolde HR voor incidenteel AF 1.05 per kg/m² (95% CI: 1.04-1.06, P<0.001), zonder significante heterogeniteit (I²=24.1%, Qp=0.37). Correctie voor meerdere potentiële confounders veranderde heel zwak de associatie tussen BMI en AF.

 
Associatie FTO genotype en BMI genetische score met BMI

• In de meta-analyse gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht waren het FTO genotype en BMI genetische score geassocieerd met een significante BMI toename, met effect groottes die tussen alle 7 cohorten varieerden van 0.21-0.55 kg/m² per A-allel van de FTO SNP en 0.78-1.25 kg/m² per unit BMI genetische score toename (P<0.001).
  De door middel van meta-analyse observationele schattingen waren 0.43 (95% CI: 0.32-0.54) kg/m² voor FTO en 1.05 (95% CI: 0.90-1.20) kg/m² per unit toename van de BMI genetische score (beide P<0.001).
• Er was enige heterogeniteit tussen de studies (FTO I²=67.9%, Qp<0.01, BMI genetische score I²=72.3%, Qp<0.01 in leeftijd- en geslacht-gecorrigeerde modellen), met een groter effect in cohorten bestaande uit jonge mensen.
• De heterogeniteit werd iets afgezwakt na meta-regressie waarbij rekening werd gehouden met de verschillende gemiddelde leeftijden tussen cohorten (residuele heterogeniteit FTO I²=37.5%, Qp=0.17, BMI genetische score I²=37.5%, Qp=0.16 in leeftijd- en geslacht-gecorrigeerde modellen).

 
Associatie FTO genotype en BMI genetische score met AF

• In de meta-analyse gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht was een toename van FTO genotype of BMI genetische score geassocieerd met een significante risicoverhoging voor incidenteel AF (FTO HR: 1.07, 95% CI: 1.02-1.12 per A-allel van de FTO SNP, P=0.004, BMI genetische score HR 1.11, 95% CI: 1.05-1.18 per unit toename van de BMI genetische score, P<0.001) met minimale heterogeniteit tussen studies.

 
Schattingen voor oorzakelijke relatie tussen BMI en incidenteel AF

• In de meta-analyse gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht was iedere 1 kg/m² toename in BMI geassocieerd met een significante risicoverhoging van incidenteel AF voor zowel FTO (HR: 1.15, 95% CI: 1.05-1.27, P=0.004) als  BMI genetische score (HR: 1.11, 95% CI: 1.05-1.17, P<0.001) met minimale heterogeniteit tussen studies.

 

Conclusie

In een Mendeliaanse randomisatie studie met meer dan 50.000 personen van Europese afkomst waren genetische varianten die geassocieerd zijn met BMI, significant geassocieerd met een verhoogd risico op incidenteel AF. Tevens wordt een oorzakelijke relatie tussen BMI en AF gesuggereerd. Deze data ondersteunden de vroege preventie van obesitas als gezondheidsdoel, om zodoende het aantal gevallen met AF te verlagen.
 
Vind deze publicatie online op Circulation
 

Referenties

1. Tedrow UB, Conen D, Ridker PM, et al. The long- and short-term impact of elevated body mass index on the risk of new atrial fibrillation the WHS. J Am Coll Cardiol.2010;55(21):2319-2327.
2. Huxley RR, Misialek JR, Agarwal SK, et al. Physical activity, obesity, weight change, and risk of atrial fibrillation: the atherosclerosis risk in communities study. Circulation Arrhythm Electrophysiol. 2014;7(4):620-625.
3. Abed HS, Wittert GA, Leong DP, et al. Effect of weight reduction and cardiometabolic risk factor management on symptom burden and severity in patients with atrial fibrillation: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(19):2050-2060.
4. Davey Smith G, Hemani G. Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 2014;23(R1):R89-98.