Off-label dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and adverse outcomes: the ORBIT-AF II registry

 
Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al.
J Am Coll Cardiol 2016; 68:2597–604
 

Achtergrond

NOAC’s behoeven geen routinematige laboratoriummonitoring, en ze zijn ten minste even veilig en effectief als aangepaste-dosis-warfarine, voor strokepreventie in patiënten met niet-valvulair AF [1]. Elke NOAC is goedgekeurd in een specifieke dosering, met aanpassingen op basis van leeftijd, nierfunctie of gelijktijdige medicatie [2-5], maar er zijn zorgen of deze doseringsaanbevelingen worden opgevolgd.
In deze analyse van de ORBIT-AF II studie werd de frequentie van off-label doseringen van NOAC’s geëvalueerd, werden factoren geassocieerd met onder- of overdosering geïdentificeerd, en werden de klinische uitkomsten van patiënten die onder- en overdoseringen van NOAC’s ontvangen ingeschat.
 

Belangrijkste resultaten

Percentages van off-label NOAC’s dosering:
•             9.4% van de patiënten kreeg een dosering lager dan aanbevolen
•             3.4% van de patiënten kreeg een dosering hoger dan aanbevolen

Ten opzichte van patiënten die de aanbevolen NOAC dosering kregen, waren patiënten die onder- of overdosering kregen: 
•             significant ouder (respectievelijk mediaan 79 en 80 jaar vs. 70 jaar; P < 0.0001)
•             vaker vrouw (respectievelijk 48% en 67% vs. 40%; P < 0.0001)
•             hadden zij vaker CHA₂DS₂-VASc score ≥ 2 (respectievelijk 96% en 97% vs. 86%; P < 0.0001)
•             hadden zij vaker een hogere (≥ 4) ORBIT bloedingscore (respectievelijk 25% en 31% vs. 11%; P < 0.0001).
 
Specifieke NOAC’s:
•             Dabigatran: patiënten met een geschatte CrCl van 30 tot 50 ml/min hadden de hoogste frequentie van off-label dosering, waarvan 23% ondergedoseerd
•             Rivaroxaban: patiënten met een geschatte CrCl van 15 tot 50 ml/min hadden de hoogste frequentie van off-label dosering, met 34% overgedoseerd
•             Apixaban: 32% van diegenen die haemodialysis ondergingen kregen off-label doses. 
 
The frequentie van nadelige events was hoger in onder- en overgedoseerde patiënten dan in diegenen die de aanbevolen NOAC dosering kregen:
•             overdosering was significant geassocieerd met een hoger risico op sterfte door alle oorzaken (adjusted HR: 1.91; 95% CI: 1.02 - 3.60)
•             onderdosering was significant geassocieerd met een verhoogd risico op CV hospitalisatie (adjusted HR: 1.26; 95% CI: 1.07 - 1.50; P = 0.007)
 

Conclusie

Veel AF patiënten op NOAC-therapie krijgen niet de aanbevolen dosis voor beroertepreventie en lopen een hoger risico op CV ziekenhuisopname en sterfte door alle oorzaken.
 

Redactioneel commentaar [6]

In hun commentaar, merken Witt en Hansen op dat de resultaten van de Steinberg-analyse ‘de werkelijke grootte van niet-goedgekeurde NOAC dosering in de dagelijkse praktijk onderschat en dat het een belangrijke waarschuwing is voor artsen die NOAC’s voorschrijven.’
Bovendien dagen ze het concept uit dat NOACs gemakkelijker in het gebruik zijn ten opzichte van warfarine, omdat ‘NOACS’s een aantal onvoorziene problemen hebben geïntroduceerd in antistollingstherapie-management, namelijk de noodzaak voor het monitoren van de nierfunctie, dosisaanpassingen bij nierfalen, management van medicijninteractie zonder de mogelijkheid om stollingsstatus te meten, en zo voort. Zes jaar nadat NOAC’s op de markt kwamen, zijn zorgsystemen nog aan het worstelen met hoe NOAC-therapie het best gemanaget kan worden en of gespecialiseerde antistollingsservices patiënten die NOAC’s ontvangen zouden moeten monitoren, naast diegenen die warfarine ontvangen.’
Ze zetten de noodzaak voor een kwaliteitsmaat voor patiënten op NOAC’s uiteen, en concluderen: ‘Wat de reden ook is voor het niet opvolgen van goedgekeurde dosisaanbevelingen, de resultaten van de studie door Steinberg et al. geven belangrijke aanwijzingen dat artsen die NOAC’s voorschrijven moeten verzekeren dat de dosering consistent is met goedgekeurde product labelling.’
 
 
Vind dit artikel online op JACC
 

Referenties

1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955–62.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al., for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91.
5. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al., for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.
6. Witt DM, Hansen AL. Non-vitamin K anticoagulant dose selection: it's best to read and follow the directions. J Am Coll Cardiol 2016;68:2605-7.