Achtergrond

Lage LDL-c concentraties als gevolg van genetische variatie in het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase (HMGCR) gen of als gevolg van behandeling met statines, zijn geassocieerd met het risico op coronaire hartziekte (CHD) maar ook met matige hyperglycaemie, toename in lichaamsgewicht en een matig verhoogde kans op type 2 diabetes (T2DM)^1-3. Om te onderzoeken of lage LDL-c concentraties als gevolg van genetische variaties in het PCSK9 gen ook gerelateerd zijn aan dit effect, zijn er 2 mendeliaanse studies uitgevoerd waarin de genetische variaties in PCSK9, maar ook in HMGCR, werden gerelateerd aan de incidentie van diabetes en CV events.
 
Het betreft een studie van Ference en collega’s en een studie van Schmidt en collega’s, die zeer recentelijk zijn verschenen. Ference gebruikte voor de analyse 112.772 deelnemers waarvan respectievelijk 14.120 en 10.635 een CV event kregen of diabetes ontwikkelden. In deze studies werden genetische scores voor PCSK9 en HMGCR gegenereerd. Deze scores werden gedichotomiseerd en gebruikt om de deelnemers in 2 groepen te verdelen van ongeveer gelijke grootte op basis van of de genetisch score boven of beneden de mediaan lag. Het primaire samengestelde eindpunt was eerste optreden van myocardinfarct (MI) of sterfte door CHD, en het primaire veiligheidseindpunt was diabetes.
 
In de studie van Schmidt waren 4 varianten van PCSK9 (rs11591147, rs2479409, rs11206510 en rs11583680) op basis van verschillende criteria geselecteerd. Deelnemende studies voerden ieder een algemeen analyse script uit en welke werd ingediend bij een centraal analysecentrum. Daarna werden data gebruikt in een meta-analyse. Het samengestelde eindepunt was prevalent of incidenteel T2DM.
 

Belangrijkste resultaten

In de studie van Ference en collega’s waren 7 varianten van PCSK9 en 6 varianten van HMGCR geïncludeerd:

• Personen uit de groep met een hogere PCSK9 genetische score hadden gemiddeld lagere LDL-c concentraties dan degene met lagere PCSK9 scores (verschil van -4.2 mg/dL/-0.11 mmol/L, P=5.6*10^-16).
• Hetzelfde werd gezien voor niet-HDL (verschil van -4.5 mg/dL/-0.12 mmol/L, P=1.8*10^-16), triglyceriden (verschil van -5.3 mg/dL/-0.06 mmol/L, P=6.8*10^-10) en HDL-c (verschil van 0.5 mg/dL/0.01 mmol/L, P=5.4*10^-5).
• Personen uit de groep met een hogere PCSK9 score hadden een 8.4% lager risico op het primaire eindpunt, alsmede op ernstige coronaire events, ernstige vasculaire events, MI en sterfte door CHD. Zij hadden ook een 6.1% hoger risico op diabetes.
• Personen uit de groep met een hogere HMGCR genetische score hadden gemiddeld lagere LDL-c concentraties dan degene met lagere HMGCR scores (verschil van 3.2 mg/dl/0.08 mmol/L, P=2.9*10^-15).
• Personen uit de groep met hogere HMGCR scores hadden een 6.6% hoger risico op MI of sterfte door CHD, wat ook gold voor alle secondaire eindpunten. Zij hadden ook een 5% hogere kans op diabetes.
• PSCK9 en HMGCR genetische scores hadden een additief effect op LDL-c concentraties en bijbehorende risico op cardiovasculaire events.
• Een genetische score bestaande uit varianten van de LDL receptor hadden een zeer vergelijkbaar effect op het risico op diabetes per unit verlaging van LDL receptor niveaus.

 
Door 50 studies met 245.942 personen en gegevens uit databases van nog eens 322.506 personen te combineren, rapporteerde Schmidt en collega’s 51.623 gevallen van incidentele of prevalente T2DM.

• De 4 geselecteerde PCSK9 varianten waren geassocieerd met reductie in LDL-c: -0.02 mmol/L (95% CI: -0.03 tot -0.02) voor rs11583680, -0.04 (95% CI: -0.05 tot -0.04) voor rs2479409, -0.06 (95% CI: -0.07 tot -0.05) voor rs11206510 en -0.34 mmol/L (95% CI: -0.36 tot -0.32) voor rs11591147.  
• 1 mmol/L lager LDL-c was geassocieerd met een toename in lichaamsgewicht van 1.03 kg (95% CI: 0.24 tot 1.82), een verhoging van omvang-heup ratio van 0.006 (95% CI: 0.003 tot 0.010), maar een neutrale associatie met BMI (0.11 kg/m², 95% CI: -0.09 tot 0.30).
• 1 mmol/L lager LDL-c was geassocieerd met 0.09 mmol/L (95% CI: 0.02 tot 0.15) hoger nuchter plasma glucose, HbA1c van 0.03% (95% CI: -0.01 tot 0.08) maar geen verandering in nuchter insuline.
• Verrassend was het effect op lengte met een gemiddeld verschil van 0.008 m (95% CI: 0.0008 tot 0.015).
• 1 mmol/L lager LDL-c was geassocieerd met een verhoogd risico op T2DM (OR 1.29, 95% CI: 1.11-1.50). Gescheiden analyses gaven een OR van 1.15 (95% CI: 0.76-1.72) voor incidenteel T2DM en 1.26 (95% CI: 0.88-1.80) voor prevalent T2DM.

Conclusie

Beide studies lieten zien dat genetische varianties het effect van PCSK9 remmers imiteren. Deze zorgden voor lagere LDL-c concentraties en waren gerelateerd aan het risico op cardiovasculaire events en het risico op diabetes. Dit was vergelijkbaar aan varianten die het effect van statines imiteren. Beide varianten samen hadden een onafhankelijk en additief effect. Deze data suggereren dat behandeling met een PCSK9 remmer, zowel alleen of in combinatie met een statine, het risico op cardiovasculaire events met ongeveer 20% per verlaging van 1 mmol/L LDL-c zou moeten verminderen, maar dat het ook het risico op new-onset diabetes vergroot. De overeenkomende proportionele reductie in cardiovasculaire events was echter veel groter dan het verhoogd risico op diabetes.
 
Vind deze publicatie online op NEJM
Vind deze publicatie online op Lancet Diabetes Endocrinol
 

Referenties

1. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735–42.
2. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556–64.
3. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015; 385: 351–61.