Dementia-related adverse events in PARADIGM-HF and other trials in heart failure with reduced ejection fraction

 
Cannon JA, Shen L, Jhund PS, et al.
Eur J Heart Fail. 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Omdat neprilysine een van de vele enzymen is die amyloïde-β peptiden uit de hersenen kan verwijderen, zijn er zorgen over een mogelijke relatie tussen neprilysine inhibitie en amyloïde-β-gerelateerde cognitieve afname in hartfalen (HF)-patiënten behandeld met de angiotensinereceptor-neprilysine inhibitors (ARNI) sacubitril/valsartan [1-3].

In dit artikel zijn cognitieve- en geheugen-gerelateerde bijwerkingen in de PARADIGM-HF gerapporteerd, waarbij sacubitril/valsartan met de ACE-remmer enalapril werd vergeleken. Ook waren deze bijwerkingen bekeken in drie andere HF-studies om op deze manier het resultaat binnen de context te brengen; de Val-HeFT, ATMOSPHERE en CORONA studies. Al deze studies includeerden HF-patiënten met een verminderde ejectiefractie (HFrEF), waarbij in de Val-HeFT studie valsartan met placebo werd vergeleken, in de CORONA studie rosuvastatine met placebo en in de ATMOSPHERE studie enalapril met aliskiren en de combinatie hiervan.
 

Belangrijkste resultaten
PARADIGM-HF studie:

• De meest frequent gerapporteerde dementie-gerelateerde bijwerkingen in de sacubitril/valsartan groep tov. de enalaprilgroep waren ‘verwarring’ (12 vs. 18), ‘sufheid’ (11 vs. 9), ‘dwaasheid’ (10 vs. 8) en ‘geheugenverlies/ amnestische stoornis’ (11 vs. 7).
• In de sacubitril/valsartangroep kwamen 6 gevallen (0.14%) van ongespecificeerde dementie voor, tegen 10 (0.24%) in de enalaprilgroep. Het aantal specifieke dementietypes waren in de sacubitril/valsartangroep en enalaprilgroep: alzheimer (2 vs. 2), ouderdomsdementie (0 vs. 2), vasculaire dementie (2 vs. 1), hippocampus sclerosis (1 vs. 0) en pre-ouderdomsdementie (1 vs. 0).
• De leeftijds-gecorrigeerde jaarlijkse frequentie van dementie-gerelateerde bijwerkingen was 0.95 (95% CI: 0.75-1.15) per 100 patiëntjaren in de sacubitril/valsartangroep en 0.98 (95% CI: 0.77-1.19) per 100 patiëntjaren in de enalaprilgroep.

Val-HeFT studie:

• Er was 1 geval van vasculaire dementie in de placebogroep en geen in de valsartangroep. Wel waren er 2 gevallen van specifieke dementie gerapporteerd in de valsartantgroep en geen in de placebogroep.
• De leeftijds-gecorrigeerde jaarlijkse frequentie van dementie-gerelateerde bijwerkingen was 2.43 (95% CI: 1.94-2.92) per 100 patiëntjaren in de placebogroep en 3.46 (95% CI: 2.87-4.04) per 100 patiëntjaren in de valsartangroep.

ATMOSPHERE studie:

• In de enalaprilgroep waren 13 gevallen (0.56%) van ongespecificeerde dementie gevonden, 11 (0.47%) in de aliskirengroep en 11 (0.47%) in de combinatietherapiegroep. Daarnaast waren er 4 specifieke dementiegevallen in de enalaprilgroep, 9 in de aliskirengroep en 6 in de combinatietherapiegroep, wat uitkomt op respectievelijk 17, 20 en 17 gevallen.
• De leeftijds-gecorrigeerde jaarlijkse frequentie van dementie-gerelateerde bijwerkingen was 0.71 (95% CI: 0.52-0.91) per 100 patiëntjaren in de enalaprilgroep, 1,14 (95% CI: 0.89-1.39) in de aliskirengroep en 1.17 (95% CI: 0.92-1.42) per 100 patiëntjaren in de combinatietherapiegroep.

CORONA studie:

• In de placebogroep waren 11 gevallen (0.44%) van ongespecificeerde dementie gerapporteerd en 14 (0.56%) in de rosuvastatinegroep. Bovendien waren er 8 gevallen (0.32%) van specifieke dementie in de placebogroep en 14 (0.56%) in de rosuvastatinegroep, wat uitkomt op respectievelijk totaal 19 en 28 gevallen.
• De leeftijds-gecorrigeerde jaarlijkse frequentie van dementie-gerelateerde bijwerkingen was 1.03 (95% CI: 0.8-1.24) per 100 patiëntjaren in de placebogroep en 1.06 (95% CI: 0.86-1.27) in de rosuvastatinegroep.

In de PARADIGM-HF en de ATMOSPHERE studies waren baseline eigenschappen geassocieerd met dementie-gerelateerde bijwerkingen; hogere leeftijd, hogere alcoholinname, voorgeschiedenis met atriumfibrilleren, coronaire hartziekten, chronische longziekte of stroke, hogere NT-proBNP waardes en lager geschatte eGFR.
 

Conclusie

De incidentie van dementie-gerelateerde bijwerkingen in HF-patiënten behandeld met sacubitril/valsartan in de PARADIGM-HF studie was gelijk aan deze incidentie onder enalapril-behandelde patiënten van de PARADIGM-HF studie, alsmede aan deze in andere recente HF studies waarin valsartan, rosuvastatine, aliskiren en enalapril waren bekeken. Deze data ondersteunen niet de zorgen omtrent cognitieve bijwerkingen met sacubitril/valsartan.

Vind deze publicatie online op Eur J Heart Fail
 

Referenties

1. Nalivaeva NN, Belyaev ND, Kerridge C, et al. Amyloid-clearing proteins and their epigenetic regulation as a therapeutic target in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2014;6:235
2. Langenickel TH, Tsubouchi C, Ayalasomayajula S, et al. The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2016;81:878–90.
3. Baranello RJ, Bharani KL, Padmaraju V, et al. Amyloid-beta protein clearance and degradation (ABCD) pathways and their role in Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2015;12:32–46.