Ionis-angptl3-lRx, An Antisense Inhibitor To Angiopoietin-like Protein 3 [angptl3] Reduces Plasma Angptl3 And Lipids In Healthy Volunteers With Elevated Triglycerides

Gepresenteerd op AHA Scientific Sessions 2016 door: Teresa Brandt, IONIS PHARMACEUTICALS, Carlsbad, CA
 
Antisense therapie met IONIS-ANGPTL3_Rx­ reduceerde nuchtere plasmaconcentraties alsmede lipidenconcentraties in een fase I setting.
 
Genetische varianten die leiden tot een functieverlies van het angiopoïetine-like 3 (ANGPLT3) eiwit zijn gekoppeld aan familiare gecombineerde hypolipidemie. ANGPTL3 codeert voor een eiwit dat het lipidenmetabolisme beïnvloedt door middel van verschillende mechanismes, zoals secretie van ‘very low density’ lipoproteïne (VLDL) en chylomicronen, lipolyse en lipoproteïne lipase-activiteit. Een fase I studie toonde aan dat een toediening met een tweede generatie antisense oligonucleotide (ASO) tegen ANGPTL3 (IONIS-ANGPTL3_Rx­) resulteerde in een dosis-afhankelijke verlaging van plasma ANGPTL3, triglyceriden (TG) en totaal cholesterol (TC) in gezonde personen.
 
Tijdens de AHA 2016 werd een opvolgende studie met IONIS-ANGPTL3_Rx­ gepresenteerd, waarin het ANGPTL3-onderdrukkende effect van een hepatocyt-specifieke IONIS-ANGPTL3_Rx­ (geconjugeerd aan GalNac) was onderzocht in gezonde personen met verhoogde TG concentraties.
 
In deze studie werden gezonde personen tussen de 18 en 65 jaar oud, een BMI lager dan 35 kg/m², TG concentraties boven de 150 mg/dL en LDL-c concentraties boven de 70 mg/dL toegewezen aan het cohort waarbij een enkele dosering werd toegediend in dosis-verhogende mate (single ascending dose cohort, SAD, n=12) of aan het cohort waarbij personen meerdere keren eenzelfde dosering kregen toegediend (multiple ascending dose cohort, MAD, n=32). Voor het SAD cohort waren 4 personen behandeld per dosering (3:1 voor actief:placebo) van 20, 40 of 80 mg. Voor het MAD cohort waren 8 personen behandeld per dosering van 10, 20, 40 of 60 mg, welke 6 keer 1 maal per week werden gegeven (6:2 voor actief:placebo).
 
De resultaten lieten zien dat een enkele dosering van 80 mg IONIS-ANGPTL3_Rx­ een onmiddellijke en sterke verlaging lieten zien van nuchtere ANGPTL3 plasmaconcentraties tot bijna -70% op dag 8, welke gedurende 90 dagen terug liep naar ongeveer 30% reductie. Ook waren TG en VLDL-c concentraties voor meer dan de helft gereduceerd op dag 8 en 15, maar in tegenstelling tot ANGPTL3 concentraties niet op dag 3. TC, niet-HDL-c en LDL-c waren matig gereduceerd op deze dagen, terwijl HDL-c alleen op dag 15 minimaal was verlaagd.
Resultaten uit het MAD cohort lieten een dosis-afhankelijke verlaging zien van nuchtere ANGPTL3 plasmaconcentraties die vrijwel gelijk waren voor de 40 en 60 mg doseringen. Deze hoogste doseringen bereikten een maximale reductie van 83%. Daarnaast waren de maximale reducties voor TC, niet-HDL-c, LDL-c en HDL-c, respectievelijk 36%, 40%, 35% en 25%, welke allen bereikt waren op dag 37 bij de 60 mg dosering. Aan de andere kant waren maximale TG, VLDL-c en apoC-III reducties bereikt met de 40 mg dosering en deze waren veel groter; deze kwamen overeen met een reductie van respectievelijk 66%, 61% en 68%.
Tijdens deze studie waren geen veiligheidsbezwaren gezien; lokale bijwerking op de plaats van injectie waren in slechts 1 persoon waargenomen, er waren geen ernstige bijwerkingen, geen discontinuering van de studie als gevolg van bijwerkingen en geen griepachtige symptomen of reductie van bloedplaatjes.
 
Daarom lijkt IONIS-ANGPTL3_Rx­ een veelbelovende kandidaat voor patiënten met slecht controleerbaar LDL-c en verhoogde TG concentraties en mogelijk voor patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA-congres verstrekte informatie –
 
Het AHA Journaal is mogelijk gemaakt dankzij een unrestricted grant van Amgen.