Effect of Immediate Vasodilator Therapy With Ularitide on Short-Term Clinical Course and Cardiovascular Mortality of Patients with Acutely Decompensated Heart Failure: Primary Results of the TRUE AHF

Gepresenteerd op AHA Scientific Sessions 2016 door: Milton Packer, M.D., Baylor University Medical Center, Dallas, Texas
 
Vroege behandeling met vasodilatoren kan een betekenisvolle decongestie opleveren en de stress op de hartwand verbeteren, evenals het risico op en aantal hartfalen events in het ziekenhuis verminderen. Dergelijke intraveneuze (IV) behandeling geven echter slechts verbetering tijdens toediening, maar het gunstige effect houdt niet aan nadat de behandeling is gestaakt.
 
Lang werd gehoopt dat vroege korte-termijn medicamenteuze therapie om druk te verlagen in het hart in patiënten die worden opgenomen met acuut hartfalen schade aan het myocard zou kunnen voorkomen en daarmee langetermijnvoordelen zou kunnen hebben.
 
De TRUE-AHF trial (TRial of Ularitide’s Efficacy and safety in patients with Acute Heart Failure) is de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelgroep, placebogecontroleerde, event-gedreven studie in patiënten met acuut hartfalen, die het langetermijneffect van IV-behandeling op het risico op CV sterfte onderzocht. 2157 patiënten (18-85 jaar) met acuut hartfalen werden geïncludeerd, die op een spoedeisende hulp of in het ziekenhuis presenteerden met kortademigheid in rust (ondanks >40 mg IV furosemide) en BNP >500 pg/mL of NT-pro BNP >2000 pg/mL. Patiënten moesten systolische bloeddruk van minstens 116 mmHg hebben en maximaal 180 mmHg.
 
Ularitide is een chemisch gesynthetiseerde analoog van een humaan natriuretisch peptide, urodilatine, dat normaalgesproken in de nier wordt geproduceerd. Urodilatine veroorzaakt systemische en vasodilatie van de nier, diurese en natriurese, en remming van het renine-angiotensinesysteem. Eerder werd gezien dat het bloeddruk verlaagt, evenals de druk in het hart, en dat het urine-excretie stimuleert.
 
Van ularitide is eerder in de SIRIUS I en II aangetoond dat 15 ng/kg/min en 30 ng/kg/min vergelijkbare verbetering in dyspneu en algemene klinische status gaven, maar 30 ng/kg/min leidde vaker tot hypotensie. Sterfte na 30 dagen was 13.2% in de placebogroep en 3.0% in de ularitidegroep (totaal 12 events).
 
Binnen 12 uur na het eerste onderzoek, werden patiënten gerandomiseerd (1:1) naar placebo of het natriuretische peptide in ontwikkeling ularitide (15 ng/kg/min) IV gedurende 48 uur, in aanvulling op hun gebruikelijke behandeling voor acuut hartfalen. Artsen konden het middel gemiddeld binnen 6 uur toedienen. Korte- en langetermijneindpunten werden gedefinieerd, met een hierarchisch klinische composiet na 48 uur. Primaire eindpunten waren, bij afwezigheid van CV sterfte, matige of duidelijke verbetering van symptomen na 6, 24 en 48 uur zonder in-hospital verslechtering van hartfalen of sterfte, en matige verbetering of onveranderde symptomen. In geval van CV sterfte, werd tijd-tot-event geanalyseerd, en verslechtering van symptomen na 6, 24 of 48 uur, persisterende of verslechterend hartfalen (in-hospital) waarvoor IV of mechanische interventie nodig was tijdens de eerste 48 uur, of sterfte tijdens de eerste 48 uur.
 
 
In de TRUE-AHF studie lieten patiënten die ularitide kregen een snellere en grotere daling van de systolische bloeddruk zien dan placebo-behandelde patiënten, en lieten ze een 47% grotere daling van NT-pro BNP zien na 48 uur. Ook werden ten opzichte van placebobehandeling, significante stijgingen van hemoglobine en serum creatinine en een daling van hepatische transaminases waargenomen na 48 uur ularitidetoediening, wat duidt op intravasculaire decongestie.
Ularitidebehandelde patiënten lieten minder episodes van verslechtering van hartfalen zien tijdens de toediening van het middel (55 vs. 87), maar na 72 en 120 uur na randomisatie verschilde dat aantal events niet van dat aantal gezien in de placebogroep. Kortetermijnbehandeling met het middel verbeterde echter geen maten van hartschade en het had geen invloed op het risico op cardiovasculaire hospitalisatie of cardiovasculaire sterfte (HR: 1.03, 95%CI: 0.85-1.25, P=0.785 voor CV mortaliteit).
 
Hypotensie was de meest voorkomende bijwerking, en werd gezien in 10.1% van de placebobehandelde patiënten en in 22.4% van de ularitidegroep. Er werd geen toename van het aantal nier-gerelateerde events gezien ten opzichte van placebo, en acute nierschade kwam vaker voor in de placebogroep dan in de ularitidegroep (2.3% vs. 1.4%).
 
De studie toonde effecten en veiligheid van ularitide aan. Ondanks betekenisvolle decongestie en verbetering van de stress op de hartwand, en vermindering van het risico op hartfalenevents tijdens het ziekenhuisverblijf, heeft vroege vasodilaterende behandeling geen gunstig effect op myocardschade, noch wordt het natuurlijk beloop van deze patiënten veranderd. De data suggereren dat, om voordeel ten aanzien van ziekenhuisopnames en sterfte op de lange termijn te behalen na ziekenhuisopname voor hartfalen, artsen mogelijk moeten focussen op medicatie die patiënten nemen als ze weer naar huis gaan, in plaats van tijdens hun ziekenhuisverblijf.  
 
- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA-congres verstrekte informatie –
 

Het AHA Journaal is mogelijk gemaakt dankzij een unrestricted grant van Amgen.