Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Mipomersen verlaagt LDL-C in statine-intolerante patiënten

Literatuur - Visser ME, et al, Eur Heart J. 2012 Apr 16

Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, lowers low-density lipoprotein cholesterol in high-risk statin-intolerant patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.


Visser ME, Wagener G, Baker BF, Geary RS, Donovan JM, Beuers UH, Nederveen AJ, Verheij J, Trip MD, Basart DC, Kastelein JJ, Stroes ES.
Eur Heart J. 2012 Apr 16.


Achtergrond

Statines worden op grote schaal gebruikt om het LDL-cholesterol bij patiënten met een verhoogd risico op hart-en vaatziekten te verlagen [1]. Bij sommige patiënten leiden bijwerkingen tot stopzetting van de behandeling, mede door het gebruik van hogere doseringen die nodig zijn om LDL-C doelstellingen te bereiken [1,2].
Mipomersen is een antisense oligonucleotide die de synthese van apolipoproteïne B-100 remt [3], dat een hoofdbestanddeel van atherogene lipidedeeltjes is en nodig is voor de afscheiding van VLDL uit de lever. Er is van aangetoond dat het LDL-C en andere apoB-bevattende lipoproteïnen kan verlagen.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2 studie werd uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van mipomersen te evalueren in statine-intolerante patiënten die een hoog cardiovasculair risico hebben. Patiënten met hypercholesterolemie (n = 33) werden gerandomiseerd naar mipomersen (n = 21) versus placebo (n = 12). Mipomersen werd toegediend in een dosis van 200 mg per week sc met bijbehorende placebo gedurende 26 weken, gevolgd door een controleperiode van 6 maanden.


Belangrijkste resultaten

Er was een 47% reductie (± 18%, P <0,001) in het primaire effectiviteits eindpunt van LDL 2 weken na de laatste dosis mipomersen, vergeleken met placebo, met een vergelijkbare reductie van 46% (± 20%, P <0,001) van de gemiddelde apoB niveaus. Er was een differentieel effect op LDL-deeltjes, met een maximale verlaging van de kleine deeltjes in vergelijking met de grotere. Additionele lipide-parameters werden ook beïnvloed door mipomersen, met een vermindering van de triglyceriden met 27% en een toename van HDL van 8%. Nadelige effecten omvatten reacties op de injectieplaats in 95% van de patiënten in de mipomersen arm en 83% in de placebo-arm, hoewel geen van de patiënten de behandeling staakte als gevolg van reacties op de injectieplaats. Slechts zes patiënten staakten de behandeling voortijdig als gevolg van bijwerkingen (4 in de mipomersen arm, 2 in de placebo-arm), resulterend in een> 80% compliantie. Verhogingen van ALT boven de ULN kwamen vaker voor in de mipomersen behandelde groep [n = 17 (81%)] in vergelijking met de placebo behandelde groep [n = 3 (25%)]. Aanhoudende stijging van de ALT (≥ 3 × ULN gedurende twee opeenvolgende keren minstens 7 dagen na elkaar) werden waargenomen in zeven patiënten (33%) van de actieve behandelingsgroep. Na stopzetting van de behandeling keerden transaminasen weer terug naar normale niveaus. Leversteatose werd waargenomen in een aanzienlijk deel van mipomersen-behandelde patiënten met een ALT ≥ 2x ULN.

Lipidenconcentraties bij aanvang en op het primaire effectiviteitstijdstip

PET, primary efficacy time point. Data zijn weergegeven als gemiddelde + standaarddeviatie. P-waarden zijn voor het verschil in percentuele verandering van baseline tussen de mipomersen en placebo groepen. *P , 0.001. **P , 0.01.

Klik op afbeelding om te vergroten
Download als Powerpoint, zie rechterkolom
 

Conclusie

Mipomersen is een veelbelovende behandeling voor patiënten met een hoog risico op hart-en vaatziekten die statine-intolerant zijn. Lange-termijn veiligheidsgegevens moeten worden afgewacht.


Redactioneel commentaar

"Deze resultaten leveren het bewijs van de werkzaamheid en veiligheid van mipomersen in het verlagen van LDL-cholesterol en apoB in statine-intolerante patiënten. Mipomersen is een ineterssant alternatief. Er is echter significante incidentie van bijwerkingen die verband houden zowel met de toediening (reacties op de injectieplaats) als het mechanisme (IHTG accumulatie, LFT afwijkingen) van het geneesmiddel. Bij de keuze voor mipomersen therapie is extra waakzaamheid nodig om de patiënt nauwlettend te controleren op LFT afwijkingen en ophoping van vetzuren in de lever. Aangezien deze nadelige effecten duur- en dosis-afhankelijk lijken, kan intermitterend of lager doseren van mipomersen een strategische optie zijn in statine-intolerante patiënten die mogelijk een hoger risico op deze bijwerkingen hebben. Reacties op de injectieplaats kunnen de maximaal getolereerde dosering interval beperken. In het huidige statine-tijdperk zal mipomersen nooit eerstelijnstherapie worden voor hyperlipidemie, maar gezien de werkzaamheid lijkt het veelbelovend als een tweede-of derde-lijns middel om bij hoog-risico patiënten die geen statines kunnen verdragen de LDL-doelstellingen te bereiken. "


Referenties

1. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment III). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment III) final report. Circulation 2002;106:3143–3421.
2. Armitage J, Bowman L, Wallendszus K, et al. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 2010;376:1658–1669.
3. Crooke RM, Baker BF, Wedel M. Cardiovascular Therapeutic Applications in Antisense Drug Technology; Principles, Strategies and Applications, 2nd ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2007. p. 601–639.


Abstract

Aims
A randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted to investigate the safety and efficacy of mipomersen, an apolipoprotein B-100 (apoB) synthesis inhibitor, in patients who are statin intolerant and at high risk for cardiovascular disease (CVD).
Methods and results
Thirty-three subjects, not receiving statin therapy because of statin intolerance, received a weekly subcutaneous dose of 200 mg mipomersen or placebo (2:1 randomization) for 26 weeks. The primary endpoint was per cent change in LDL cholesterol (LDL-c) from the baseline to Week 28. The other efficacy endpoints were per cent change in apoB and lipoprotein a [Lp(a)]. Safety was determined using the incidence of treatment-emergent adverse events (AEs) and clinical laboratory evaluations. After 26 weeks of mipomersen administration, LDL-c was reduced by 47 ± 18% (P < 0.001 vs. placebo). apoB and Lp(a) were also significantly reduced by 46 and 27%, respectively (P < 0.001 vs. placebo). Four mipomersen (19%) and two placebo subjects (17%) discontinued dosing prematurely due to AEs. Persistent liver transaminase increases ≥3× the upper limit of normal were observed in seven (33%) subjects assigned to mipomersen. In selected subjects, liver fat content was assessed, during and after treatment, using magnetic resonance spectroscopy. Liver fat content in these patients ranged from 0.8 to 47.3%. Liver needle biopsy was performed in two of these subjects, confirming hepatic steatosis with minimal inflammation or fibrosis.

Conclusion
The present data suggest that mipomersen is a potential therapeutic option in statin-intolerant patients at high risk for CVD. The long-term follow-up of liver safety is required.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: