HDL: het ligt allemaal niet zo simpel als bij LDL
Nieuws - 11 mei 2012Een beschouwing naar aanleiding van de beëindiging van de dal-OUTCOMES studies
Door Anho Liem, studiedirecteur dal-OUTCOMES
Zoals vorige week reeds in een nieuwsflits gemeld heeft de sponsor van de internationale dal-OUTCOMES studie, de firma Roche, besloten het project voortijdig te beëindigen wegens gebrek aan klinische effectiviteit van de CETP-remmer dalcetrapib bij post-ACS patiënten, dat is gebleken uit de geplande, tweede interim-analyse. Tevens is de dal-OUTCOMES 2 on-hold gezet. Veel centra, ook van de WCN, hoopten in de dal-OUTCOMES 2 veel patiënten te kunnen includeren, maar daar is nu helaas een streep doorheen gezet. Het prematuur stoppen van een studie brengt veel werk met zich mee en ook het niet starten van een studie betekent dat alle patiënten die in de startblokken staan op korte termijn geïnformeerd dienen te worden.
Concept CETP-remmers staat onder druk
Zonder het concept helemaal ter discussie te willen stellen kun je zeggen dat medicamenten uit deze groep in ieder geval een zware start hebben gehad. Eerst torcetrapib dat, zoals bleek uit een grote gerandomiseerde studie, een averechts effect heeft op het voorkomen van hart- en vaatziekten (HVZ), voornamelijk door een off-target effect, namelijk verhoging van de bloeddruk. En nu dalcetrapib met een vermoedelijk nul effect. Wel bleek in kleine studies en in de afgebroken dal-OUTCOMES studie (ofschoon deze data nog gepubliceerd moeten worden), dat dalcetrapib niet het bovengenoemde off-target effect heeft. Daarnaast zijn reeds enkele fase 3 studies gestart met de volgende CETP-remmers, te weten anacetrapib (REVEAL studie, niet in Nederland uitgezet) en evacetrapib.Was dit resultaat te verwachten?
Met LDL is het vrij simpel. LDL zit in het causale pad van atherosclerose (blijkt bijvoorbeeld uit genetische studies zoals Mendelian randomisation) en is recht-toe-recht-aan. Hoe hoger de LDL-spiegel, hoe slechter, en hoe lager de LDL-spiegel, hoe beter. Met HDL is dit niet zo simpel. Ofschoon epidemiologische studies evident hebben aangetoond dat de HDL-spiegel omgekeerd gecorreleerd is met het vóórkomen van HVZ, staat de causaliteit nog ter discussie. Bij genetische Mendelian randomisation studies zijn nimmer gunstige effecten van HDL-verhoging op HVZ aangetoond, wat overigens niet uitsluit dat deze er in het geheel niet zijn.Bovendien volstaat doorgaans bij LDL om slechts naar de spiegel te kijken (ofschoon non-HDL cholesterol of apoB, de atherogene remnant deeltjes beter beschrijft) en ligt dit bij HDL veel ingewikkelder. Bij HDL is vooral de functie belangrijk en niet zozeer de spiegel. Exemplarisch hiervoor zijn bijvoorbeeld de patiënten met de apoA1-Milano mutatie, die een lage HDL-spiegel hebben, maar blijkbaar door een zeer goede HDL-functie nauwelijks last van HVZ. HDL-spiegels testen we dagelijks bij vele patiënten, maar de HDL-functie niet. Deze test is erg bewerkelijk en maakt gebruik van macrofaag cellijnen en radioactief gelabeld cholesterol. Een fraaie studie dienaangaande is vorig jaar door Khera et al in het New England Journal of Medicine gepubliceerd. De auteurs concluderen, dat de cholesterol efflux capaciteit een sterk voorspellende waarde (op carotis IMT parameters en CAD-letsels bij CAG) heeft, onafhankelijk van de HDL-spiegel.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: